1) Sonderkrankenanstalt für rheumatische Erkrankungen und Herz-Kreislaufkrankheiten der PVArb. und dem ²⁾Ludwig-Boltzmann-Institut für Rehabilitation interner Erkrankungen, Saalfelden

Wien. Med. Wschr. 1999, 149, pp. 577-580.

PZ 17 (3-09-3)

Zusammenfassung auf Englisch

Schlüsselwörter: Proteolytische Enzyme - Schmerz - rheumatische Erkrankungen.

Zusammenfassung:

Proteolytische Enzyme verfügen neben den bekannten entzündungshemmenden und ödemmindernden Eigenschaften auch über analgetische Effekte. Diese beruhen einerseits auf der Inhibierung von Entzündungsmechanismen, andererseits auf einer direkten Wirkung auf den Nozizeptor. Dies erklärt die therapeutische Wirkung solcher Enzyme bei degenerativen rheumatischen und weichteilrheumatischen Erkrankungen, bei denen Entzündungsmechanismen oder Immunprozesse nicht im Vordergrund stehen. Unter diesen Aspekten konnten klinische Studien in den letzten Jahren eine signifikante Schmerzreduktion bei verschiedenen rheumatischen Krankheitsbildern belegen. So ergab die Studie bei Patienten mit Periarthritis humeroscapularis eine statistische Äquivalenz in der Schmerzreduktion mit Phlogenzym im Vergleich zu Diclofenac. Ebenso konnte bei der Studie bei Patienten mit schmerzhafter Gonarthrose eine statistische Äquivalenz der Schmerzscores im Vergleich zu Diclofenac festgestellt werden. Auch die Studie bei schmerzhaften Wirbelsäulensyndromen ergab eine Äquivalenz der NSAR-Therapie gegenüber der Enzymtherapie.

Einleitung

Schmerz ist eines der Kardinalsymptome rheumatischer Erkrankungen, gleichgültig, ob es sich um entzündliche, degenerative, metabolische oder infektiöse Prozesse handelt. Nicht umsonst wird eine Vielfalt heterogener Krankheitsbilder unter dem Begriff Rheuma (= Schmerz) subsumiert. Die Schmerzgenese lässt sich dabei im Wesentlichen auf zwei Faktoren zurückführen, nämlich auf entzündliche und mechanische Ursachen. Jedwede Schmerztherapie zielt daher neben einer Kausalbehandlung der Erkrankung (sofern möglich) auf zwei Aspekte ab:
Zum einen auf eine Reduktion dieser entzündlichen oder mechanischen Noxen, zum anderen auf eine zentrale oder periphere Veränderung der Schmerzwahrnehmung. Unter diesen Prämissen ist die mögliche analgetische Potenz einer oralen Therapie mit proteolytischen Enzymen zu diskutieren. Neben mechanischen Auslösern, wie z. B. erhöhtem Gewebsdruck durch Ödeme, Verkalkungen im Bereich von Sehnen und Gelenkskapseln u. a. m. spielen bei einer Vielfalt von rheumatischen Erkrankungen primäre oder sekundäre Entzündungen in der Schmerzentstehung eine wesentliche Rolle. Durch die damit verbundene Gewebsläsion wird eine Reihe von Mediatoren (Prostanoide. Histamin, Serotonin, Kallikrein/Kinin-System) freigesetzt, welche nicht nur für den weiteren Ablauf des entzündlichen Prozesses verantwortlich sind, sondern maßgeblich auch für die Schmerzgenese (3). Diese Mediatoren stellen das Bindeglied zwischen der entzündungsauslösenden Noxe (mechanisch, thermisch, aktinisch, chemisch-toxisch etc.) und der entzündlichen Reaktion des Gewebes dar. Sie können aber auch zum einen periphere Nozizeptoren direkt erregen, zum anderen durch Sensibilisierung derselben ein Absinken der Schmerzschwelle bewirken. Analgetische Wirkeffekte sind somit in verschiedenen Phasen des entzündlichen Prozesses (wie z. B. Beeinflussung der vaskulären Reaktion und Ödembildung etc.) direkt möglich, aber auch durch eine Reduktion der Entzündungsmediatorenwirkung am Schmerzrezeptor.

Wirkmechanismen der Enzymtherapie

Die therapeutischen Effekte einer oralen Therapie mit Enzymkombinationspräparaten, welche verschiedene proteolytische Enzyme und das Flavonoid Rutin enthalten, werden seit Jahren in experimentellen und klinischen Studien untersucht. Es konnten dabei Wirkmechanismen (Tab. l) nachgewiesen werden, welche sowohl auf einer entzündungshemmenden (26) als auch einer analgetischen Komponente (4) beruhen. Die ödemmindernde Wirkung ist seit langem bekannt und wird in verschiedensten Bereichen erfolgreich genutzt, wie z. B. in traumatologischen, rheumatologischen, angiologischen, onkologischen Indikationsstellungen. Auch der messbare Abbau zirkulierender Immunkomplexe (2, 24) und die Reduktion von Adhäsionsmolekülen (25) sowie die Stimulation der Phagozytose (17) ist z. B. in Hinblick auf rheumatologische Autoimmunerkrankungen wie etwa die Rheumatoide Arthritis von Interesse. Darüber hinaus gab es aber auch schon relativ früh Beobachtungen, dass proteolytische Enzyme zu einer Spaltung und Inaktivierung von Entzündungsmediatoren wie Bradykinin und Prostaglandinen führen können (5, 18, 19, 20). Diese Tatsachen bedeuten, dass durch eine Enzymtherapie analgetische Effekte nicht nur indirekt durch eine Beeinflussung des Entzündungsgeschehens, sondern auch direkt am Nozizeptor erzielt werden können. So erklären sich auch klinische Beobachtungen über gute Wirkeffekte einer Enzymtherapie bei Erkrankungen, bei denen entzündliche Prozesse nicht primär im Vordergrund stehen, wie etwa bei verschiedenen weichteilrheumatischen, aber auch periarthropatischen Beschwerden. Hier führen psychische Faktoren, Kälte, Nässe, Mikrotraumen durch lokale Überbeanspruchung und Fehlhaltungen zu einem erhöhten Muskeltonus. Dieser bedingt einen erhöhten O_2- und Nährstoffverbrauch, einen eingeschränkten Abtransport von Stoffwechselprodukten und eine Störungsverlangsamung und in letzter Konsequenz eine chronische Entzündung. Aus den dadurch ausgelösten Schmerzen resultiert eine weitere reflektorische Zunahme des Muskeltonus und somit eine progrediente Verschlechterung der Symptomatik. Die Wirkung von proteolytischen Enzymen beruht somit einerseits auf einer Verbesserung der lokalen Situation im Rahmen der chronischen Entzündungsvorgänge (Durchblutungssteigerung, Ödemminderung, erhöhter Abtransport von Stoffwechselprodukten), andererseits auf ihrem direkten analgetischen Effekt und somit einer Bremsung der beschriebenen Schmerzspirale.
Diese Wirkmechanismen ermöglichen den therapeutischen Einsatz von proteolytischen Enzymen in den unterschiedlichsten Indikationen. Aus gutem Grund war in zahlreichen klinischen und experimentellen Studien zur Enzymwirkung in den vergangenen Jahren die Schmerzreduktion eines der Hauptkriterien (4, 10, 11, 12, 13, 21). Die enterale Resorption oral verabreichter aktiver Enzyme wurde in mehreren Tierversuchen mittels isotopen-markierter Hydrolasen nachgewiesen (l, 22, 23). Überträgt man die in diesen Studien ermittelten makromolekularen Resorptionsraten auf die mengenmäßigen Anteile der Enzyme in einem Dragee/Tablette Wobenzym bzw. Phlogenzym, so wird deutlich, daß 11-36% der großmolekularen Wirkstoffe aufgenommen werden.
Gerade für den Rheumatologen ist der therapeutische Einsatz einer weitgehend nebenwirkungsarmen Substanz mit dem beschriebenen Wirkprofil angesichts sehr häufiger chronischer Krankheitsbilder von besonderem Interesse. Unter diesem Gesichtspunkt wurde der schmerzreduzierende Effekt proteolytischer Enzyme nicht nur bei entzündlich rheumatischen Erkrankungen wie etwa der Rheumatoiden Arthritis untersucht (6, 7, 8, 14, 15, 16), sondern auch bei degenerativ bedingten Krankheitsbildern wie Arthrosen und Periarthropathien.

Tab. l. Wirkung proteolytischer Enzyme.

Klinische Studien - Patienten, Methodik und Ergebnisse

PHS-Studie
Das Krankenkollektiv bestand aus 40 Patienten mit Periarthropathia humeroscapularis tendopathica Simplex im Alter von 38-60 Jahren. Das Gesamtkollektiv wurde in eine Enzymgruppe (12 Männer, 8 Frauen: mittleres Alter 54,5 Jahre) und in eine Diclofenac-Gruppe (12 Männer, 8 Frauen; mittleres Alter 51,9 Jahre) unterteilt. Doppelblind randomisiert erhielt ein Teil der Patienten ein orales Enzympräparat (Phlogenzym^®) in einer Dosierung von 3x2 täglich in Form magensaftresistenter Filmtabletten. Dieses orale Enzympräparat bestand aus 90 mg Bromelain und 48 mg Trypsin als Enzyme sowie 100 mg des Flavonoids Rutosid, welches aus dem japanischen Pagodenbaum gewonnen wird. Die Vergleichsgruppe wurde mit dem nichtsteroidalen Antirheumatikum Diclofenac in einer Dosierung von 2 x 50 mg/die behandelt, was einer allgemein gebräuchlichen Dosierung entspricht, die laut dem Vidal Arzneimittelverzeichnis Österreich von den Erzeugerfirmen mit 100-150 mg/die angegeben wird. Um den Doppelblind Charakter der Untersuchung zu wahren, erhielten die Patienten der ersten Gruppe täglich 6 Tabletten des Enzympräparates (Verum) plus 2 Tabletten Diclofenac Placebo. In der zweiten Gruppe war das Enzympräparat ein Placebo und das Diclofenac ein Verum (“double-dummy design"). Die Dauer der Studie betrug 3 Wochen. Als Untersuchungszeitpunkte waren vorgesehen: Beginn, nach l, 2 und 3 Wochen. Zur Beurteilung der Wirksamkeit wurde ein Summenscore von 4 verschiedenen typischen Schmerzarten (Ruheschmerz, Bewegungsschmerz, Druckschmerz, Nachtschmerz) zu Beginn und den einzelnen Untersuchungszeitpunkten miteinander verglichen. Die Einschlusskriterien bezogen sich auf Patienten, die zu Beginn der Behandlung einen Mindestsummenscore von 6 aufwiesen. Die Beurteilung der Symptomatik konnte jeweils in der Graduierung 0 = kein, l = leicht, 2 = mittelgradig und 3 = stark vorgenommen werden. Nach 3wöchiger Therapie ergab sich eine statistische Äquivalenz in der Schmerzreduktion durch Phlogenzym im Vergleich zu Diclofenac (Abb. l). Die statistische Auswertung erfolgte dabei - wie auch bei den anderen Studien - mittels des Wilcoxon-Mann-Whitney-Tests auf Äquivalenz durch Berechnung des Mann-Whitney Kennwertes und dessen 95%-Vertrauensbereiches. Als Nebenwirkung wurde in der Phlogenzymgruppe bei einem Patienten mäßige Übelkeit und bei einem weiteren ein leichtes Exanthem beobachtet, in der Diclofenacgruppe trat bei einem Patienten ein leichtes Exanthem auf.

Abb. l. Periarthritis humeroscapulans tendopathica -Schmerzsummenscore (n = 40).

Gonarthrosestudie
Insgesamt wurden 73 Patienten mit schmerzhafter Gonarthrose in diese prospektive doppelblinde randomisierte Studie eingeschlossen, 36 Patienten erhielten Phlogenzym, täglich 3x2 Filmtabletten, 37 Patienten wurden mit Diclofenac behandelt (150 mg Diclofenac täglich in der l. Woche, 100 mg täglich in der 2. und 3. Woche; diese Dosierung wiederum entsprechend den oben angeführten allgemeinen Empfehlungen). Die Studiendauer betrug insgesamt 3 Wochen. Das Durchschnittsalter in der Phlogenzymgruppe betrug 51,9 Jahre (18 männliche und 18 weibliche Patienten; durchschnittliche Beschwerdedauer 4,65 Jahre), in der Diclofenacgruppe 52,1 Jahre (18 männliche und 19 weibliche Patienten; durchschnittliche Beschwerdedauer 4,94 Jahre). Es wurde ein Summenscore aus Ruheschmerz und Bewegungsschmerz unter Verwendung einer visuellen Analogskala gebildet. Außerdem wurde der international empfohlene Lequesne-Index zur Beurteilung des Therapieerfolges herangezogen. Nach 3wöchiger Therapie zeigte sich eine statistische Äquivalenz der Schmerzscores im Vergleich zu Diclofenac (Abb. 2). Als Nebenwirkung wurde in der Phlogenzymgruppe einmal eine mäßige Diarrhoe und in der Diclofenacgruppe bei einem Patienten mäßige Übelkeit und bei einem weiteren ein Ulcus duodeni registriert. Die Details dieser Studie werden anderweitig publiziert (Manuskript eingereicht).

Abb. 2. Schmerzhafte Gonarthrose - Schmerzsummenscore (n =73).

Wirbelsäulenstudie
An dieser ebenfalls prospektiven doppelblinden randomisierten 3wöchigen Studie nahmen 120 Patienten mit schmerzhaften Wirbelsäulensyndromen teil, wobei 60 Patienten Phlogenzym und 60 Patienten Diclofenac erhielten. Das Durchschnittsalter betrug in der Diclofenacgruppe 47.2 Jahre (34 männliche und 26 weibliche Patienten; durchschnittliche Beschwerdedauer 4,6 Jahre), im Diclofenac-Kollektiv 48,0 Jahre (32 mannliche und 28 weibliche Patienten; durchschnittliche Beschwerdedauer 3,8 Jahre). Phlogenzym wurde in einer Dosierung von 3x2 Enzymdragees verabreicht, Diclofenac erhielten die Patienten in den ersten zwei Wochen 2 x 50 mg, in der dritten Woche l x 50 mg. Zielkriterium war ein Summenscore aus Ruheschmerz, Bewegungsschmerz, Nachtschmerz, morgendlicher Anlaufschmerz und Druckschmerz (jeweils 0-3). Als Einschlusskriterium mußte ein Summenscore von mindestens 6 Punkten erreicht werden. Dieser Vergleich von Phlogenzym gegen Diclofenac erbrachte wiederum eine statistische Äquivalenz hinsichtlich der Schmerzreduktion der beiden Therapieformen (Abb. 3).
An Nebenwirkungen wurden im Phlogenzymkollektiv 2 x mäßige Magenschmerzen und l x eine leichte Diarrhöe registriert, in der Diclofenacgruppe fand sich l x eine leichte Leukopenie. l x mäßige Magenschmerzen und l x starke Magenschmerzen.

Abb. 3. Wirbelsäulensyndrom - Schmerzsummenscore (n =120).

Abb. 4. Schmerzhafte Gonarthrose - Schmerzsummenscore (n = 62).

Diskussion

Interessant war, dass unsere doppelblinde, randomisierte, prospektive Studie (9) an 40 Patienten mit Periarthritis humeroscapularis mit identem initialen Schmerzsummenscore eine statistische Äquivalenz in der Schmerzreduktion durch Phlogenzym^® im Vergleich zu Diclofenac (Abb. l) ergab. Ähnliche Resultate zeigten sich in einer weiteren eigenen Studie über Schmerzen im Rahmen von degenerativ bedingten Wirbelsäulenerkrankungen: Ein prospektiver, doppelblinder, randomisierter Vergleich von 60 Patienten mit Enzymtherapie (Phlogenzym^®) gegen 60 Patienten mit Diclofenac konnte keine Vorteile der NSAR-Therapie aufzeigen (Abb. 3). Auch der Arthroseschmerz peripherer Gelenke läßt sich durch eine orale Enzymtherapie längerfristig ebenso deutlich reduzieren wie unter einer NSAR-Gabe: Eigene, noch nicht veröffentlichte Ergebnisse im Rahmen einer Studie an 73 Patienten mit schmerzhafter Gonarthrose zeigen eine statistische Äquivalenz der Schmerzscores im Vergleich zu Diclofenac (Abb. 2). Ein ähnlicher Verlauf der Schmerzreduktion bei einein vergleichbaren Studiendesign an 62 Patienten mit Gonarthrose konnte in einer noch nicht publizierten Untersuchung von Singer (Abb. 4; persönliche Mitteilung) nachgewiesen werden, bei der die verwendete Dosierung unserer eigenen Studie entsprach. Auffallend war, dass in dieser Studie Nebenwirkungen in beiden Gruppen zahlreicher auftraten als in der eigenen Studie (in der Phlogenzymgruppe l x Hämoccult positiv, l x Sodbrennen und Übelkeit, l x Exanthem, 2 x mäßige Magenschmerzen, l x leichte Blähungen; in der Diclofenacgruppe l x Ösophagitis, l x Übelkeit, bei 5 Patienten mäßige bis starke Magenschmerzen).
Zusammenfassend läßt sich festhalten, dass proteolytische Enzyme neben den bekannten abschwellenden und entzündungshemmenden Effekten auch eine primär analgetische Wirkkomponente aufweisen. Dies läßt sich in den Ergebnissen erster Studien an Patienten mit degenerativ rheumatischen Erkrankungen belegen, da hier die Schmerzreduktion nicht ausschließlich als sekundärer Effekt einer Entzündungshemmung interpretiert werden kann, sondern auch die direkte Wirkung am peripheren Nozizeptor einen wesentlichen Faktor darstellen dürfte. Proteolytische Enzyme stellen wegen ihrer relativ geringen Nebenwirkungsrate auf jeden Fall eine interessante therapeutische Alternative dar und können dazu beitragen, den Einsalz von Antirheumatika mit einem doch nicht unerheblichen Nebenwirkungsspektrum zu reduzieren.

Literatur

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