Enzymtherapie im Vergleich mit Immunkomplex-Bestimmungen bei chronischer Polyarthritis

Steffen C.¹, Smolen J.², Miehlke K.³, Hörger I.⁴ und Menzel J.¹

Institut für Immunologie¹ und II. Univ.-Klinik für Innere Medizin², Universität Wien; Rheumaklinik Wiesbaden³ und Rheumaklinik Bad Wiessee, BRD⁴

Z. Rheumatol.1985, Vol. 44, pp. 51-56 

MU 4 

Englische version

Zusammenfassung

42 Patienten mit gesicherter chronischer Polyarthritis wurden mit einem Enzymgemisch (Wobenzym^®) für eine Zeitdauer von mindestens 6 Wochen behandelt. Die Konzentration der zirkulierenden Immunkomplexe wurde mittels Solid-Phase C1q RIA in wöchentlichen Intervallen untersucht. Zudem wurden die Rheumafaktoren neben anderen relevanten Labor-Parametern routinemäßig bestimmt. Der Zustand der Patienten wurde während und nach der Behandlung mit der Konzentration an zirkulierenden Immunkomplexen verglichen. Nach der Enzymtherapie zeigten 26 (61,9% ) Patienten eine Besserung, bei 13 (30,9%) Patienten war keine Änderung des Krankheitszustandes zu verzeichnen und bei 3 (7,1%) Patienten verschlechterte sich der Zustand. Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet. Bei Patienten ohne Immunkomplexe oder Patienten, die Immunkomplex-positiv waren und während der Enzymbehandlung Immunkomplex-negativ wurden, trat im Vergleich mit Patienten, die während der Behandlungsphase Immunkomplex-positiv blieben, öfters eine Besserung ein.
Schlüsselwörter: Enzymtherapie der cP, Immunkomplexe bei cP, Wobenzym bei cP, chron. Polyarthritis Enzymtherapie, chron. Polyarthritis Immunkomplexe

Einleitung

Eine orale Applikation von Enzymen wie Trypsin, Chymotrypsin oder Bromelin induzierte in der Behandlung von Thrombophlebitiden eine antiphlogistische Wirkung (3, 13, 16) und löste in anderen Fällen auch einen fibrinolytischen Effekt aus (4, 10). In weiterer Entwicklung dieser Enzymtherapie wurden auch Enzymgemische oral verabreicht und erwiesen sich bei der Behandlung von postthrombotischen und posttraumatischen Zuständen erfolgreich. Orientierende Studien zeigten nun, daß die orale Zufuhr von Enzymgemischen (Wobenzym^®), sich auch bei chronischer Polyarthritis (cP) zu bewähren scheint (6). Experimentelle Untersuchungen über die Wirkung dieses Enzymgemisches lieferten eine Erklärung, warum diese Enzymgemische bei cP eine therapeutische Wirkung in Hinblick auf die bei cP vorkommenden pathogenetischen Einflüsse von Immunkomplexen entfallen könnten: Experimentell hergestellte Immunkomplexe wurden durch das Enzymgemisch in vitro dosisabhängig zerstört (24) und seine Verfütterung an Kaninchen reduzierte eine bei diesen Tieren experimentell ausgelöste Antigen-induzierte Arthritis in deutlichem Ausmaß (22).

Patienten und Methoden

Drei Gruppen von Patienten (A, B, C) mit cP, gemäß Kriterien der ARA, wurden nach folgenden Richtlinien mit einem Enzymgemisch behandelt: Die Behandlung mit Gold oder D-Penicillamin mußte wenigstens 3 Monate vor Beginn der Studie abgesetzt sein. Nicht-steroidale Antirheumatika konnten, wenn unbedingt nötig, zusätzlich zu den Enzymen verabreicht werden.
Als Enzymgemisch wurde Wobenzym^® oral verabreicht, das pro 300 mg Dragee 100 mg Pankreatin, 60 mg Papain, 45 mg Bromelin, 10 mg Lipase, 10 mg Amylase, 24 mg Trypsin, 1 mg Chymotrypsin und 50 mg Rutin enthält.
Es wurde eine Dosis von 8 Dragees (2,4 g) 4 x täglich um 7, 12, 18 und 22 Uhr für eine Dauer von mindestens 4 Wochen verabreicht. Im Verlauf der Therapie wurden übliche Laboruntersuchungen wie z. B. Blutsenkung (BKS), komplettes Blutbild, Elektrophorese oder Serumeisen durchgeführt. Zusätzlich wurden immunologische Untersuchungen wie Rheumafaktorenbestimmungen (RF) mittels Latex- bzw. Waaler-Rose-Test sowie Immunkomplexbestimmungen mittels eines Solid-Phase C1q RIA (12) durchgeführt.
Die Patientenseren für die immunologischen Untersuchungen wurden vor Beginn der Therapie und 5, 10, 15, 20, 25 und 30 Tage später entnommen. Die Seren wurden bei Minus 20° eingefroren und aufbewahrt, bis alle Blutproben eines gegebenen Patienten vollständig vorhanden waren. Alle Proben wurden dann dem Immunologischen Institut übergeben und gleichzeitig auf RF und zirkulierende immunkomplexe (CIC) untersucht.

Gruppe A umfaßt 11 cP-Patienten der Rheumaklinik Wiesbaden. Die Beschreibung der Patienten und die Resultate der klinischen und immunologischen Untersuchungen sind in Tabelle I wiedergegeben.
Gruppe B umfaßt 11 cP-Patienten der II. Medizinischen Univ. Klinik in Wien. Die Beschreibung der Patienten und die Resultate der klinischen und immunologischen Untersuchungen sind aus Tabelle 2 ersichtlich.
In Gruppe C sind 20 Patienten der Rheumaklinik Bad Wiessee zusammengefaßt. Die Beschreibung der Patienten und die Resultate der klinischen und immunologischen Untersuchungen sind aus Tabelle 3 zu ersehen.

Waaler Rose und Original Latex Tests wurden routinemäßig mit Titration des Endpunktes durchgeführt. Das Resultat jener Methode, die das stärkste positive Resultat bei Beginn der Untersuchung ergab, ist in den Tabellen angeführt. Der Solid Phase C1q RIA (12) wurde nach Standardisierung mit Tetanustoxoid-Antitoxinkomplexen durchgeführt. Die Resultate wurden in ng ¹²⁵J-antihuman F(ab')₂ von Kaninchen angegeben: Das ist die Menge an markiertem Anti F(ab')₂, die sich an jene CIC bindet, die ihrerseits am C1q-Reagenz an der Röhrchenwand fixiert sind. Der Mittelwert +2 Standardabweichungen an ng ¹²⁵J-anti-F(ab')₂ einer Untersuchung von 55 Normalseren wurde als Grenzwert zwischen negativ und positiv bewertet [36 ng/ml ¹²⁵J-anti-F(ab')₂ pro Röhrchen]. In den Tabellen sind jene ng Antikörper als positiv angegeben, die nach Abzug dieses Grenzwertes verbleiben. Bereitung von C1q und Beladung der Röhrchen wurde wie bereits beschrieben (12), durchgeführt. 0,1 ml Patientenserum mit 0,2 ml einer 0,2 M EDTA Lösung verdünnt, wurden für 30 Minuten bei 37°C inkubiert. 50 ml dieser Lösung +1 ml 0,05%ige PBS Tween Lösung wurden in C1q beladene Polystyrolröhrchen pipetiert und 1 Stunde bei 37 °C, sowie 30 Minuten bei 4 °C inkubiert. Nach Waschung der Röhrchen mit PBS wurden 1 ml ¹²⁵J-anti-F(ab')₂ zugefügt, wieder 1 Stunde bei 37 °C, 30 Minuten bei 4 °C inkubiert. Nach gründlicher Waschung mit PBS wurde die am Röhrchen fixierte Radioaktivität bestimmt.

Tab. 1. Beschreibung der Patientengruppe A. Resultate der Immunkomplex- und Rheumafaktorenbestimmungen und Zustand nach Therapie

ST=Steinbrocker Stadien; SKG-/Erythrozyten Blutsenkung nach Westergren (l. Stunde); RF=Rheumafaktor, reziproker Wert des Endtiters; LX=Latextest; WR=Waaler Rose Test; (X)=Die Resultate der Immunkomplexbestimmung geben den ermittelten Wert an ng ¹²⁵J-antihuman F(ab')₂ abzüglich des Grenzwertes zwischen positiv und negativ an

Tab.2. Beschreibung der Patientengruppe B. Resultate der Immunkomplex- und Rheumafaktorenbestimmungen und Zustand nach Therapie

Resultate

Die Resultate der CIC- und RF-Bestimmungen aller drei Gruppen sind aus den Tabellen 1-3 ersichtlich. Das Verhältnis von CIC-positiven zu CIC-negativen Resultaten korrelierte in allen drei Gruppen. Von 42 cP-Seren waren 27 Seren (64,3 %) CIC-positiv, 15 Seren (35,7%) waren negativ. Die Ergebnisse der Wiederholungen der CIC-Bestimmungen waren in allen drei Gruppen ähnlich. Zwei Drittel der 27 positiven Seren wurden während der Therapie negativ, ein Drittel blieb positiv. (Tab. 5).

Tab. 3. Beschreibung der Patientengruppe C. Resultate der Immunkomplex- und Rheumafaktorenbestimmungen und Zustand nach Therapie

36 Seren waren RF-positiv, 6 RF-negativ. Das Verhältnis zwischen dem Auftreten von RF und CIC in den Seren war ebenfalls in allen Gruppen ähnlich. Von 27 CIC-positiven Seren hatten 24 Seren Rheumafaktoren, von 15 CIC-negativen Seren hatten 12 RF (Tab. 5).

Tab. 4. Erfolg der Enzymtherapie

Tab. 5. Relation zwischen Änderung der CIC Resultate und Zustand nach Therapie

Die Beziehung zwischen dem klinischen Zustand der Patienten nach der Behandlung und dem Vorkommen sowie der Veränderung der Menge an CIC ist in den Tabellen 4 und 5 dargestellt. Von 42 cP-Patienten konnte nach Enzymtherapie eine Besserung bei 26 Paienten beobachtet werden (61,9 %), bei 13 Patienten blieb der Zustand unverändert (30,9% ) und 3 Patienten zeigten eine Verschlechterung (7,1 %).
Die klinische Bedeutung "gebessert, unverändert, verschlechtert" wurde nach ärztlicher Beobachtung und Untersuchung, der Angabe der Patienten sowie auf Grund von BKS, RF-Bestimmung, Elektrophorese, Morgensteifigkeit, Schmerz, Gelenkschwellung und Griffstärke, Beugung der erkrankten Gelenke ermittelt. Der ärztliche Befund wurde entsprechend der ARA Kriterien von zumindest 2 Untersuchern unabhängig voneinander erhoben und dann verglichen.
Ein deutlicher Unterschied in dem Zustand nach Enzymtherapie besteht zwischen CIC-positiven Patienten, die negativ wurden, und CIC-positiven Patienten, die positiv blieben (Tab. 5), insgesamt 27 Fälle ( = 100% ). Bei CIC-positiven Patienten, die negativ wurden, trat bei 13 Patienten (48,1 %) eine Besserung ein, 4 Patienten (14,8%) blieben unverändert und 1 Patient (3,7%) zeigte eine Verschlechterung seines Zustands. Von 9 Patienten, die CIC positiv blieben, besserten sich 3 (11,1 %), 5 blieben unverändert (18,5 %) und 1 Patient (3,7%) wies eine Verschlechterung auf. Noch deutlicher wird die Zahl der gebesserten Fälle, wenn man die klinische Bewertung der 15 CIC-negativen Patienten in Betracht zieht. Hier wurde bei 10 Fällen (66,6%) eine Besserung beobachtet (Tab. 5). Die schlechtere Besserungsquote war bei CIC-positiven Patienten, die bei der Behandlung positiv blieben, zu beobachten.
Das Ergebnis der Immunkomplexbestimmungen wie der klinische Schlußbefund nach Abschluß der Enzymtherapie waren in den drei regional auseinanderliegenden Gruppen ziemlich übereinstimmend. Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse bei Gruppe A. Bei den Patienten 4 und 9 mußte eine Goldtherapie, bei Patient 11 D-Penicillamin, bei den Patienten 3, 8, 7, 10 Cortison, bei den Patienten 5, 6 Colfarit und bei Patient 2 Berufen vor Beginn der Enzymtherapie abgesetzt werden.
In Tabelle 2 sind die Ergebnisse der Gruppe B zusammengefaßt. Bei 4 Patienten wurde die Enzymbehandlung ohne Zusatz von antiphlogistischen Mitteln durchgeführt, während die übrigen Patienten nichtsteroidale Antirheumatika (NSAID) erhielten. Bei 2 der Patienten ohne NSAID war eine Besserung festzustellen.
Die höchste Zahl der gebesserten Patienten wurde in Gruppe C beobachtet. In dieser Gruppe befand sich jedoch der überwiegende Teil der Patienten mit Steinbrocker Stadium I/II (10 Patienten), die mit einer Ausnahme nach der Enzymtherapie eine deutliche Besserung ausweisen (Tab. 3).

Diskussion

Eine antiphlogistische sowie fibrinolytische Wirkung therapeutisch verabreichter proteolytischer Enzyme wurde zuerst bekannt. Nachdem für Trypsin ein antiphlogistischer Effekt in der Behandlung von Thrombophlebitiden bewiesen worden ist (16), wurde eine antiphlogistische Wirkung auch für Chymotrypsin, Bromelin und andere Proteasen nachgewiesen (3, 13). Weitere Untersuchungen zeigten, daß Enzyme auch eine fibrinolytische Aktivität besitzen (4, 10). Ein Enzymgemisch, wie es in der vorliegenden Untersuchung verwendet wird, ist in oraler Applikation mit gutem Erfolg beim postthrombotischen Syndrom, bei posttraumatischen Zuständen sowie zur Behandlung von Erkrankungen der venösen Blutgefäße eingesetzt worden (1, 9, 29). Bei der Diskussion über den therapeutischen Erfolg oral applizierter Enzyme werden immer zwei Fragen gestellt:

1. Ob oral applizierte Enzyme als Makromoleküle auch aus dem Darm in unveränderter Form in Lymphe und Blut gelangen können?
2. Ob allenfalls unverändert resorbierte Enzyme durch die im Blut vorkommenden lnhibitoren wie a₂-Makroglobulin oder a_l-Antitrypsin nicht in ihrer spezifischen Wirkung gegenüber bestimmte Eiweißstoffe, so auch natürlich gegenüber Immunkomplexe gehemmt werden?

Die intestinale Resorption oral applizierter Enzyme, konnte durch verschiedene Untersuchungen (15, 21-23) bewiesen werden. Eine der häufigsten Prüfungen zur Beantwortung dieser Frage bestand darin, ein bestimmtes Enzym zu verfüttern und seine enzymatische Aktivität im Serum gegenüber seinem spezifischen Substrat zu bestimmen. Ein Erfolg dieser Versuchsanordnung wurde dahingehend interpretiert, daß ein Nachweis der enzymatischen Aktivität im Serum die Resorption des oral applizierten Enzyms voraussetzt (7, 14), da diese enzymatische Wirkung üblicherweise im Serum nicht feststellbar ist.
Diese Beobachtungen wurden durch Berichte ergänzt, daß Proteine nicht nur in degradierter Form bzw. in Bruchstücken sondern auch in großmolekularer, biologisch aktiver Form aus dem Magen-Darmtrakt in Lymphe und Blut gelangen können (19, 20, 27, 28). In weiteren Tierversuchen wurden radioaktiv markierte Enzyme verfüttert und anschließend daran die Radioaktivität im Blut und in den Geweben bestimmt. Da man bei einem Nachweis der Radioaktivität daran denken müßte, daß radioaktiv markierte Spaltprodukte und keine kompletten Makromoleküle durch diesen Nachweis erfaßt würden, wurde eine Molekulargewicht nachweisende Radiochromatographie mittels Sephadex G 25 im Blut und Lymphe der Versuchstiere durchgeführt. Dabei zeigte es sich, daß es sich bei den resorbierten Substanzen nicht um radioaktive Spaltprodukte der verfütterten Enzyme (14, 23, 25, 26) handelt, sondern um Makromoleküle.
Die zweite, eingangs gestellte Frage betrifft die Hemmung von unverändert resorbierten Enzymen durch Plasmainhibitoren wie a₂-Makroglobulin oder a_l-Antitrypsin.
a₂-Makroglobulin bildet als Inhibitor Komplexe mit verschiedenen Proteinasen, wobei die Reaktion proteolytischer Enzyme mit a₂-Makroglobulin eine Konformationsänderung des Enzymmoleküls mit einer räumlichen Verzerrung der Proteinasestruktur bewirkt. Neuere Versuche zeigten jedoch, daß eine an a₂-Makroglobulin gebundene Proteinase ihre enzymatische Aktivität trotz der Gegenwart anderer Plasmaproteinase-Inhibitoren beibehält. Die Erhaltung der Enzymwirkung soll sich allerdings nur auf enzymatische Substrate mit niederem Molekulargewicht beschränken (5). Diese Beobachtungen werden dahingehend interpretiert, daß a₂-Makroglobulin in seiner Bindung an Enzyme die proteolytische Aktivität dieser Enzyme nur verändert und nicht völlig aufhebt (2).
Faßt man diese Untersuchungsergebnisse zusammen, dann weisen sie darauf hin, daß eine Resorption oral verabreichter Enzyme oder Enzymgemische unter Beibehaltung ihrer spezifischen Aktivität möglich ist, und daß der Einfluß von Plasmainhibitoren auf diese Enzyme eher als Abwandlung der spezifischen Aktivität und nicht als totale Inhibition angesehen werden kann. Falls eine spezifische Enzymaktivität in Gegenwart von Inhibitoren nachgewiesen werden kann, ist allerdings auch das Reaktionsgleichgewicht zwischen Enzym und Inhibitor in Betracht zu ziehen und daran zu denken, ob nicht ein deutlicher Überschuß an Enzym diesen Befund herbeiführen könnte.
Da Immunkomplexe von pathogenetischer Bedeutung für die cP sind, besteht Interesse im Rahmen einer Therapie derartige Immunkomplexe aus dem Blutkreislauf oder dem Gewebe des Patienten zu eliminieren. Plasmapherese ist eine der Methoden, um dieses Ziel zu erreichen. Eine weitere Möglichkeit bietet die Enzymtherapie. Experimentell hergestellte Immunkomplexe von verschiedener Größe und Zusammensetzung konnten durch Enzymgemische dosisabhängig abgebaut werden (24). Es konnte außerdem festgestellt werden, daß die Spaltung der Immunkomplexe durch das Enzymgemisch wirkungsvoller erfolgt als durch die einzelnen Enzyme dieser Mischung (24). Bei in-vivo durchgeführten Untersuchungen zeigte es sich auch, daß das oral applizierte Enzymgemisch eine deutliche Abschwächung der experimentellen Antigen-induzierten Arthritis herbeiführt (22).
Alle diese Berichte der Literatur wie die Ergebnisse der experimentellen Untersuchungen und die Beobachtungen von günstigen therapeutischen Wirkungen der Enzymtherapie bei Gefäßverschlüssen und posttraumatischen Zuständen sowie orientierende Angaben über eine vorteilhafte Auswirkung auf die cP (6) motivierten zu einer eingehenden Untersuchung dieser Therapie bei cP in Verbindung mit der Untersuchung von CIC.
Die Bewertung des klinischen Zustands nach Enzymtherapie wurde wie bereits beschrieben nach umfangreichen klinischen Gesichtspunkten und ARA-Kriterien getroffen. Das Verhältnis des klinischen Zustands vor und nach der Behandlung mit Enzymen war in den drei Patientengruppen ähnlich, mit der einzigen Ausnahme, daß bei Gruppe C eine etwas höhere Besserungsquote als bei den Gruppen A und B beobachtet wurde. Dies könnte der größeren Zahl von weniger schweren Fällen mit Steinbrocker Stadien I oder II in dieser Gruppe zuzuschreiben sein. Diese Überlegung würde auch mit den Ergebnissen in den Gruppen A und B übereinstimmen. Hier kam es bei den Patienten mit Stadium I oder II etwas häufiger zu einer Besserung nach Enzymtherapie als bei schwereren Fällen. Die Zusammenfassung aller Gruppen zeigt jedenfalls, daß eine Besserung des Krankheitsbildes häufig bei Patienten mit Stadien I oder II eintrat. Ein unveränderter Zustand oder sogar eine Verschlechterung der Krankheit war öfters in den Stadien III oder IV zu verzeichnen.
Ein Vergleich zwischen dem Erfolg der Enzymtherapie und dem RF-Titer zeigte keine signifikante Korrelation. Eine Korrelation jedoch konnte zwischen dem klinischen Zustand nach der Behandlung und der Konzentration an CIC im Blut beobachtet werden. CIC-positive Patienten zeigten im Vergleich mit CIC-negativen Patienten eine weniger ausgeprägte Besserung und des öfteren einen unveränderten Krankheitszustand. Diese Relation wird sogar deutlicher, wenn man den Zustand nach der Behandlung mit dem Verschwinden oder dem weiteren Vorkommen von CIC in ursprünglich CIC-positiven Patienten vergleicht. Das Krankheitsbild der Patienten, die von CIC-positiv auf CIC-negativ übergingen, besserte sich sichtlich besser während der Behandlung als bei Patienten, die CIC-positiv blieben.
Toxische Nebenwirkungen werden bei den meisten medikamentösen Behandlungsmethoden der cP angegeben. Die Patienten der vorliegenden Studie wurden bezüglich Nebenwirkungen der Enzymtherapie strengstens überwacht. Mit der Ausnahme vom gelegentlichen Auftreten umfangreicher Stühle wurden keine Nebenwirkungen beobachtet.
Neuere Untersuchungen über die Verwendbarkeit verschiedener Methoden zur Immunkomplexbestimmung zeigten, daß sich der C1q-Test am besten zur Unterscheidung zwischen cP-Patienten und Kontrollpersonen eignet (8, 11). Der Solid-Phase-C1q RIA, standardisiert mit Tetanustoxoid-Antitoxin Komplexen (12), wurde auf Grund dieser Ergebnisse und eigener guter Erfahrungen bei der vorliegenden Untersuchung verwendet.
Die Grenze zwischen CIC-negativ und positiv zu bewertenden Resultaten ergab sich aus dem Mittelwert - +zweifacher Standardabweichung an ng ¹²⁵J-Antihuman F (ab')₂ , der bei der Untersuchung von 55 Seren gesunder Personen (12) ermittelt wurde (36 ng/ml pro Röhrchen). Kontrollseren, die auf diese Werte eingestellt worden waren, wurden bei jeder Testserie mit untersucht. Der Prozentsatz CIC-positiver Ergebnisse bei cP-Seren variiert mit verschiedenen Methoden (11) und liegt bei dem C1q-Test im Bereich von 48-87% (11, 17, 18). Der Nachweis von CIC bei cP mittels C1q-Test korreliert mit erhöhter Krankheitsaktivität (11, 18), auch soll eine Korrelation mit erhöhter Senkung und Anti-IgG Titern bestehen (11). Von den hier untersuchten Seren hatten 64% CIC, ein Wert, der sich in die Angaben anderer Autoren gut einfügt. Auch hier waren positive Resultate in größerer Menge bei Fällen mit schwererem Krankheitsbild zu beobachten. Von 42 cP-Fällen hatten 13 Patienten in den Stadien I oder II und 14 Patienten in den Stadien III oder IV CIC im Serum nachweisbar, das ergibt bei 22 Fällen im Stadium I und/oder II 59% CIC-positive Resultate und bei 20 Patienten im Stadium III und/oder IV 70%.
Es wird allgemein akzeptiert, daß Immunkomplexe eine pathogene Rolle bei der Entstehung der cP sowie anderer Immunkomplexkrankheiten, z. B. LE oder Glomerulonephritis, spielen. Eine Elimination dieser Immunkomplexe sollte daher zumindest eine der kausalen Maßnahmen zur Besserung des Krankheitsgeschehens sein. Versuche in dieser Richtung wurden bereits durch Anwendung der Plasmapherese unternommen. Im Verlauf von In-Vitro und In-Vivo-Experimenten konnte für bereits therapeutisch eingesetzte Enzymgemische eine deutliche Immunkomplex abbauende Wirkung nachgewiesen werden.
Orientierende klinische Beobachtungen (6) wie auch diese bei einer begrenzten Patientenzahl durchgeführte multizentrische offene Studie weisen auf einen cP bessernden Effekt einer Enzymtherapie hin, der sich in den Bereich der Therapieerfolge anderer Antirheumatika einfügt. Als Vorteil wäre das Fehlen von Nebenwirkungen zu erwähnen. Die Notwendigkeit einer Suche nach neuen und möglichst kausal ansetzenden Behandlungsmöglichkeiten der cP sollte auf Grund dieser ersten günstigen und orientierenden Ergebnisse zur Durchführung von weiteren kontrollierten Studien und einer breit aufgefächerten Erprobung der Enzymtherapie bei cP stimulieren.
Den in der experimentellen Rheumaforschung erzielten Ergebnissen entsprechen die Ergebnisse dieser Untersuchung insofern, daß durch die Enzymtherapie CIC im Blut vermindert oder ganz zum Verschwinden gebracht wurden und daß sich eine Besserung im Zustand der Patienten wesentlich deutlicher dort manifestierte, wo CIC-positive Fälle bei laufender Behandlung CIC-negativ wurden. Zu diesem Verhalten paßt auch die Beobachtung, daß Patienten mit CIC ein schwereres Krankheitsbild zeigten.

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