Einfluß von Enzympräparaten auf Gerinnung und Metastasierung maligner Tumoren
Drevs J., Unger C.
Klinik für Internistische Onkologie, Klinik für Tumorbiologie der Albert-Ludwigs-Universität, Breisacherstraße 117, D-79106 Freiburg
Internist 1999, Jahr. 40, No. 7, pp. 806-808
SO 126 (1-12-2)
Frage
Zusammenhänge zwischen der Blutgerinnung und der Metastasierung maligner
Tumoren finden in letzter Zeit vermehrte Beachtung. Enzympräparate (z.B.
Wobe-Mugos) postulieren für sich, daß sie über eine Beeinflussung der
Gerinnung einer Metastasierung vorbeugen.
Ist das theoretische Konzept schlüssig?
Gibt es kontrollierte Studien hierzu?
Antwort
Gerinnung und Metastasierung
Das vermehrte Auftreten von thrombembolischen Komplikationen bei
malignen Tumorerkrankungen weist darauf hin, daß eine direkte Korrelation
zwischen den biologischen Prozessen der Blutgerinnung, der Erkrankungsprognose
und der Metastasierung besteht. Dieser mögliche Zusammenhang wird inzwischen
durch verschiedene präklinische und klinische Untersuchungen gestützt. So
wurde im Rahmen von Zellkulturversuchen gezeigt, daß Kulturüberstände von
Prostatakarzinom-Zellen die Fähigkeit zur Aggregation von gesunden Thrombozyten
signifikant erhöht. Wurden die Prostatakarzinom-Zellen Mäusen injiziert, kam
es im Vergleich zu gesunden Tieren zu einer Abnahme der Thrombozyten-Zahl und
gleichzeitig zu einer Zunahme der Aggregationsfähigkeit der Thrombozyten [1].
Zudem waren die Gerinnungsfaktoren XI und XII signifikant erniedrigt. Ein
Zusammenhang der Blutgerinnung mit der Prognose konnte in Patienten mit
Bronchialkarzinomen gezeigt werden. Vergleichende Messungen des
Thrombin-Antithrombin-III-Komplexes (TAT) zeigten eine Relation zwischen
Gerinnungsaktivität, Tumorprogression und Ansprechraten auf antitumorale
Therapie [2]. Patienten mit Bronchialkarzinom wiesen in dieser Studie höhere
TAT-Spiegel auf als Gesunde. Nach Operation des Primärtumors sanken die
TAT-Spiegel bei allen Patienten mit Ro-Resektion und den Patienten, die auf
Chemotherapie ansprachen. Ansteigende TAT-Spiegel wurden bei Patienten mit
Metastasierung gefunden. Neuere Studien lassen zusätzlich auch einen
Zusammenhang von Tumorprogression, Gerinnung und Tumorneovaskularisation
erkennen. Der für maligne Tumorerkrankungen prädominante angiogene Faktor VEGF
(vascular endothelial growth factor) kommt in Thrombozyten vor und wird bei
Prozessen der Blutgerinnung freigesetzt [3].
Enzympräparate
Enzympräparate wie Wobe-Mugos® oder Wobenzym® stellen
Kombinationspräparate aus verschiedenen Einzelenzymen dar. Die wichtigsten
Einzelsubstanzen sind dabei Bromelain (Endopeptidase), Pankreatin
(Pankreasenzyme) und Papain (Proteinase). Beanspruchte Indikationsgebiete
solcher Kombinationspräparate sind z.B. die Anwendung bei der
Langzeitbehandlung von malignen Tumoren, die Zusatzbehandlung während der
Strahlentherapie, die Metastasierungsprophylaxe und die Entzündungshemmung
aufgrund ihrer antiphlogistischen Eigenschaften. An Wirkmechanismen werden eine
proteolytische Serumaktivität (Reaktionen mit Akutphase-Proteinen) eine
Regulation des Zytokin-Metabolismus und der Adhesionsmoleküle sowie eine
Inhibition der Immunkomplexbildung beschrieben.
Präklinische Daten
Verschiedene präklinische Studien unterstützen die postulierten
Wirkmechanismen. Zellversuche zur Überprüfung der antitumoralen Aktivität
zeigen für Bromelain eine schwache direkte zyto-toxische Wirksamkeit, teilweise
wird dieser Effekt auf eine Differenzierungsinduktion zurückgeführt [4]. Eine
weitere in vitro Untersuchung zeigte eine Aktivierung von T-Lymphozyten mit
gleichzeitiger Freisetzung von Tumor-Nekrose-Faktor-a
(TNF-a ) und Interleukin-2 durch
Bromelain. An humanen Endothelzellen konnte mit Bromelain eine selektive
Inhibition der CD44-vermittelten Bindung von Lymphozyten erreicht werden [5].
Adhäsionsmoleküle wie CD44 werden bei der Migration von Tumorzellen in
gesundes Gewebe benötigt. Tatsächlich konnte dementsprechend auch durch eine
in vitro Behandlung einer CD44 exprimierenden Melanom-Zellinie (B16F10)
mit Bromelain eine reduzierte pulmonale Metastasie-rungsrate nach subkutaner
Applikation der Zellen in Mäuse beobachtet werden [6]. Eine weitere in vivo
Studie erreichte vergleichbare Effekte in einem metastasierenden
Bronchialkarzinom-Modell der Maus [7].
Klinische Studien
Wobe-Mugos® und vergleichbare Enzympräparate wurden in
verschiedenen unkontrollierten und wenigen kontrollierten klinischen Studien
geprüft. Dabei handelte es sich überwiegend um Studien zu
Kombinationstherapien mit Zytostatika und/oder Strahlentherapie. Die Ergebnisse
zeigen verminderte Nebenwirkungen und eine verbesserte Lebensqualität in der
Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie [8, 9]. Kritisch muß
angemerkt werden, daß es sich bei den Studien um relativ kleine Fallzahlen
handelt. Primäre Endpunkte der Studien waren Verminderung der Lebertoxizität
[8] und Lebensqualität [9]. Prospektiv randomisierte Studien zur Frage einer Prävention
der Metastasierung durch proteolytische Enzyme wurden nicht durchgeführt.
Ein Einfluß von Wobe-Mugos® auf Adhäsionsmoleküle (hier:
Surrogatparameter) entsprechend der präklinischen Daten konnte in einer
klinischen Studie an Patienten mit multiplen Myelom gezeigt werden [10]. In
Knochenmark- und Blutproben von 33 Patienten wurde Integrine und das Adhäsionsprotein
CD44 vor und nach oraler Einnahme von Wobe-Mugos® oder Wobenzym®
gemessen. Wobe-Mugos® führte zu einer signifikanten Abnahme des
Integrins CD29, während Wobenzym® CD49, CD51 und CD58 signifikant
senkte. Es konnten keine signifikanten Änderungen auf CD44 festgestellt werden.
Zusammenfassung
Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß nach heutigem Stand der Kenntnisse ein Zusammenhang zwischen Blutgerinnung und Metastasierung maligner Tumoren wahrscheinlich ist. Die Tumorangiogenese scheint in diesem Prozeß eine Rolle zu spielen. Präklinische Daten liefern Hinweise, daß Enzympräparate wie z.B. Wobenzym® die Metastasierung maligner Tumore möglicherweise beeinflussen können, prospektiv kontrollierte klinische Studien zu dieser Fragestellung wurden unseren Wissens nach bisher nicht durchgeführt.
Literatur