Enzymtherapie bei Patienten mit Multipler Sklerose

Wirksamkeit und Verträglichkeit
Studien-Nr.: MU-89201
Offene klinische Studie mit kleiner Vergleichsgruppe (Azathioprin)
Integrierter biometrisch-medizinischer Abschlußbericht gemäß FDA- und CPMP-Richtlinien

Leiter der Studie: Prim. Dr. med. Ulf Baumhackl

Neurologische Abteilung, Krankenhaus St Pölten, A-3100 St Pölten (NÖ), Österreich

Auswertung durch: MUCOS Pharma GmbH & Co, Abt. Klinische Forschung, Kirchplatz 8, D-82538 Geretsried, Germany
Bericht erstellt durch: PharmaScript, Kathi-Kobus-Steig 1, D-82515 Wolfratshausen, Germany

Zusammenfassung

In dieser offenen klinischen Pilotstudie der Phase III sollten die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Enzymtherapie bei Patienten mit multipler Sklerose (MS) geprüft werden. Zum Einsatz kamen bei den ersten Patienten der Studie die Enzympräparate Wobenzym®-Dragees (hochdosiert) und Wobe-Mugos®Ampullen zur intramuskulären Injektion im Schub und Wobenzym®-Dragees (niedrigdosiert) im schubfreien Intervall. Wegen der bei den i.m.-Injektionen aufgetretenen Nebenwirkungen (lokale Schmerzen) wurde bei den später in die Studie aufgenommenen Patienten auf diese Wobe-Mugos®-Gabe verzichtet. Als Vergleich zu der Enzymtherapie sollte eine Behandlung mit ACTH/Kortikoiden im Schub und - bei weniger guter Prognose oder bei Patienten im fortgeschrittenen Stadium - Azathioprin im schubfreien Intervall dienen.

57 Patienten mit gesicherter multipler Sklerose (klinischer Verlauf, Liquorbefund, NMR, CT und/oder VEP, fakultativ auch SPECT) wurden in die Studie aufgenommen. 48 Patienten erhielten die Enzympräparate und neun Patienten ACTH/Kortikoide (fünf davon zusätzlich Azathioprin im Intervall). Die Daten aller in die Studie aufgenommenen Patienten waren auswertbar.

Die Studie wurde durchgeführt unter der Leitung von Prim. Dr. Ulf Baumhackl, Neurologische Abteilung des Krankenhauses St. Pölten, A-3100 St. Pölten (Niederösterreich).

Die Enzymtherapie begann in jedem Fall mit der Schubtherapie, wobei die Patienten, die zuerst in die Studie aufgenommen wurden, in der ersten Woche täglich 1 Ampulle Wobe-Mugos® pro inj. und 30 Dragees Wobenzym® bekamen. In der zweiten Woche erhielten diese Patienten jeden zweiten Tag 1 Ampulle Wobe-Mugos® pro inj. und täglich 30 Dragees Wobenzym®. Ab der dritten Woche betrug die Erhaltungsdosis täglich 9 Dragees Wobenzym®. Bei den Patienten, die später in die Studie aufgenommen wurden, wurde die Therapie mit Wobe-Mugos®-Ampullen ersatzlos gestrichen, die Behandlung mit Wobenzym® wurde wie im Protokoll vorgesehen durchgeführt.

In der Vergleichsgruppe wurde im Schub entweder eine gepulste Kortikoidtherapie (3 Tage 1000mg/die Methylprednisolon i.v., zwei Tage Pause, drei Tage ausschleichen) oder eine orale Kortikoidtherapie (60 - 80 mg/die Methylprednisolon oral für 2 bis 4 Wochen, letzte Woche ausschleichen) oder eine ACTH-Therapie (100 I.E. ACTH täglich für zwei Wochen, letzte Woche ausschleichen) angewandt. Im schubfreien Interval erhielten Patienten mit weniger guter Prognose oder im fortgeschrittenen Stadium täglich 2 mg/kg Körpergewicht Azathioprin oral verabreicht. Patienten mit guter Prognose und im Frühstadium erhielten keine Intervalltherapie.

Da die Gruppen sehr unterschiedlich groß waren, ist die statistische Auswertung nur explorativ zu bewerten.

Als Hauptkriterium wurde die Leistungsskala nach Kurtzke statistisch ausgewertet.

Als Nebenkriterien wurden die Parameter der funktionellen Systeme, des Leistungsvermögens und des sozialen Umfeldes, Serumdiagnostik, Liquordiagnostik und die subjektive Globalbewertung herangezogen.

Für das geprüfte Hauptkriterium, die Leistungsskala nach Kurtzke, traten im Studienverlauf keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen auf.

Bei den Nebenkriterien gab es einige wenige Unterschiede - sowohl zu Beginn, als auch am Ende der Therapie diese sind aber als nicht relevant anzusehen.

Die Anzahl und Dauer der stationären Aufenthalte sowie die Anzahl der Schubphasen waren in beiden Gruppen vergleichbar (p > 0,05). Auch in der Progression und der Schwere eines Schubes konnten keine Unterschiede zwischen den Gruppen festgestellt werden (p > 0,05).

In der Enzymgruppe wurde bei Studienende das Therapieergebnis vom Prüfarzt mit 3,2 ("leichte Besserung") und von den Patienten mit 3,1 ("leichte Besserung") bewertet, während das Ergebnis in der Vergleichsgruppe vom Prüfarzt mit 3,8 ("unverändert") und von den Patienten mit 3,5 ("leichte Besserung" bis "unverändert") beurteiltwurde. Diese Unterschiede waren statistisch nicht signifikant (p >0,05).

Durch den Arzt und die Patienten wurde die Wirksamkeit der Enzyme bei Therapieende mit 2,6 ("gut" bis "mäßig") beurteilt. Die Kortikoidtherapie schnitt mit 3,0 ("mäßig") im Arzturteil und mit 2,5 ("gut" bis "mäßig") im Patientenurteil ähnlich ab. Die Unterschiede waren statistisch nicht signifikant (p > 0,05).

Die Verträglichkeit der Prüfpräparate wurde in der Enzymgruppe sowohl vom Prüfarzt als auch von den Patienten mit 1,2 ("sehr gut") beurteilt. Die Kortikoidtherapie wurde im Arzturteil mit 3,6 ("mäßig" bis "unbefriedigend") und im Patientenurteil mit 2,7 ("gut" bis "mäßig") schlechter bewertet. Der Unterschied im Arzturteil war statistisch signifikant auf dem 0,1%-Niveau (p = 0,0006) und im Patientenurteil auf dem 5%-Niveau (p = 0,035) zugunsten der Enzymtherapie.

Die Therapiedauer war in beiden Gruppen vergleichbar. Die mittlere Behandlungsdauer lag in der Enzymgruppe bei 20,0 Monaten und in der Vergleichsgruppe bei 19,0 Monaten. Der Unterschied war nicht signifikant (p > 0,05).

In der Enzymgruppe waren bei sechs von 48 Patienten (12,5 %) unerwünschte Arzneimittelwirkungen und in der Vergleichsgruppe bei drei von neun Patienten vier unerwünschte Arzneimittelwirkungen (44,4 %) dokumentiert worden. Der Unterschied war nicht signifikant (p = 0,079).

In der Enzymgruppe waren Parese des M. glutaeus medius, Infiltrat glutäal sowie Exanthem auf beiden Fußrücken und Hitzegefühl, generalisiertes Exanthem, Schmerzen und Rötung nach Injektion, Juckreiz sowie Haarausfall und Verstopfung angegeben worden. Sie begannen nach durchschnittlich 59,2 Tagen und dauerten 12,7 Tage. Im Durchschnitt waren sie "mittelschwer", als Ursache wurde fünfmal die Enzymtherapie und einmal die Enzymtherapie und anderes angegeben.

Bei einem Patienten wurde die Therapie abgebrochen, einmal unverändert weiterbehandelt, einmal eine symptomatische Zusatztherapie gegeben und dreimal wurde die Wobe-Mugos-i.m.-Therapie abgebrochen, aber mit Wobenzym weiterbehandelt. In allen sechs Fällen blieben die unerwünschten Arzneimittelwirkungen ohne Nachwirkungen.

In der Vergleichsgruppe wurden Gastritis, Verwirrtheit, periproktitischer Abszeß sowie Übelkeit, Erbrechen, Völlegefühl und Magendruck dokumentiert. Die Nebenwirkungen begannen im Mittel nach 372,8 Tagen und hielten durchschnittlich 9,0 Tage an. Die Schwere wurde mit "mittel" bis "schwer" angegeben. Die Ursache war in drei Fällen Azathioprin und einmal war sie unbekannt. Zweimal wurde die Therapie abgebrochen, einmal wurde die Therapie abgebrochen und es wurde eine symptomatische Zusatztherapie durchgeführt und bei einem Patienten wurde die Dosis reduziert und eine symptomatische Zusatztherapie gegeben.

In einem Fall blieben die unerwünschten Arzneimittelwirkungen ohne Nachwirkungen, einmal traten leichte Nachwirkungen auf, einmal waren die Nachwirkungen ambulant behandlungsbedürftig und einmal war eine stationäre Aufnahme erforderlich.