Die Moleküle der Immunglobulin-Superfamilie - ein zentraler Angriffspunkt der Enzymtherapie

Kunze R.

IMTOX, Privatinstitut für immunbiologische Forschung GmbH, Gustav-Meyer-Allee 25, Berlin, Germany

XII. Kumpfmühler Symposium - Immunologie im Spannungsfeld individueller Disposition und Exposition 1991, pbl. in Forum-Medizin 1992, pp. 215-224

SO 73 (3-04-3)

Der Ausgangspunkt: die Vielfalt der Indikationen

Kombinationen verschiedener hydrolytischer Enzyme werden bei so unterschiedlichen Indikationsgebieten wie Entzündungen, Ödemen, rheumatischen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen (insbesondere solche mit hohen Immunkomplexspiegeln und gewebsgebundenen Immunkomplexen), Virusinfektionen, Tumorerkrankungen und begleitend zu zytostatischen Therapien eingesetzt.
Der umfassende Anspruch der Enzymtherapie auf diese sehr verschiedenen Indikationsbereiche wurde in der letzten Zeit immer mehr durch die Ergebnisse von klinischen Studien gerechtfertigt. So überzeugend diese im einzelnen auch sind, es besteht ein wissenschaftlicher kausaler Erklärungsbedarf für das ungewöhnlich breite Wirkungspektrum der systemischen Enzymtherapie. Wir stellten uns daher die Aufgabe, nach immun-molekularen Gemeinsamkeiten einiger ausgewählter Indikationen bzw. Krankheitsbilder und möglichen Schlüsselmechanismen zu suchen.
Der Erkenntnisprozeb begann mit dem Aufgreifen von Konzepten, die bereits in den 60er Jahren entwickelt wurden (WOLF und RANSBERGER, 1972). Die uns heute zur Verfügung stehenden immunologischen Arbeitsmethoden im Labor und die wissenschaftlichen Erkenntnisse der immunologischen Forschung wurden dabei zur Erstellung von experimentellen Konzepten genutzt. Es wurde das Ziel verfolgt, die immun-molekularen Wirkungsebenen einiger therapeutisch verwendeter Proteasen auf den immunpathogenetischen Hintergrund wichtiger Indikationsgebiete zu projizieren. Erste Ergebnisse dieses immun-molekularen Ansatzes werden hier vorgestellt.

Der Wegweiser: der klassische Weg der Komplementaktivierung durch Immunkomplexe

Eine der ältesten Mechanismen der humoralen Immunabwehr ist die sog. klassische Komplementaktivierung. Voraussetzung ist, dab das Immunsystem Antikörper gebildet hat, die z.B. an Bakterienzellen oder Viruspartikel binden und damit einen Immunkomplex erzeugen. An die fixierten Antikörper kann nun - für Immunglobulin G gültig ab einer bestimmten molekularen Antikörperdichte - das Komplementprotein C1q binden (Abb. 1). Damit wird eine ganze Kaskade von sich gegenseitig steuernden molekularen Prozessen eingleitet, deren einzelne Schritte in den letzten Jahrzehnten detailliert aufgeklärt worden sind. Aufgabe dieser Komplementaktivierung ist dabei die Lysis der an die Antikörper gebundenen Ziele (Targets), sei es eine Bakterienzelle, ein freies Viruspartikel oder eine Virus-produzierende, körpereigene Zelle.
Sofern es sich dabei um körperfremde Stoffe wie mikrobielle Erreger handelt und der Prozeb zeitlich und kapazitiv begrenzt bleibt, ist diese Form der Immunabwehr ein bewährter und effektiver Mechanismus. Mit dem "Verkennen" von körpereigenen oder mit ihnen kreuzreagierenden Strukturen durch Antikörper, also dem Auftreten von Autoantikörpern, werden autoaggressive Mechanismen in Gang gesetzt. Diese können sich klinisch unterschiedlich manifestieren.
Aufbauend auf den Untersuchungen von STEFFEN und MENZEL (1985) wurden in Modelluntersuchungen an Immunkomplexen die Wirkungsmechanismen von therapeutisch genutzten Proteasen wie Bromelain, Papain und Trypsin erkannt und quantifiziert. In Mikrogramm-Mengen reduzieren die Proteasen Immunkomplexe bzw. verhindern ihre Entstehung. In Nanogramm-Mengen reduzieren Trypsin und Papain die Bindungsfähigkeit des Immunglobulins für das Komplementprotein Clq (KUNZE et al., 1991). In Tab. 1 sind die wesentlichen Befunde zusammengestellt. Auf drei immun-molekularen Ebenen wird durch die Proteasen das phlogogene Potential überschiebender bzw. chronischer humoraler Immunreaktionen gedämpft. Die Kombination der Proteasen Bromelain, Papain und Trypsin ist erforderlich, damit ihre unterschiedlichen immunmodulatorischen Funktionsprofile wirkungsvoll und synergistisch zusammenspielen.

Abb. 1: Bindungsverhalten vom Komplementprotein Clq an ein Antigen-gebundenes Immunglobulin G (Kaninchen). In einem in vitro Modellsystem wurde an eine Mikrotiterplatte als Festphase ein Antigen gebunden. Die das Antigen spezifisch erkennenden Antikörper wurde in steigender Konzentration zugesetzt; so wird eine ansteigende Menge vom fixierten Immunkomplex erzeugt. Dieser läbt sich über seinen Fc-Teil  quantifizieren. Der Kurvenverlauf ist logarithmisch annähernd linear. Ganz anders dagegen ist das Bindungsverhalten von Clq . Den jeweiligen Immunkomplexen mit unterschiedlichen Mengen gebundenen Immunglobulins wurde stets dieselbe Menge Clq angeboten. Clq hat ein nicht-lineares Bindungsverhalten. Bei einer relativ niedrigen Antikörperdichte am Antigen bindet praktisch kein Clq. Überschreitet die Antikörperdichte einen Schwellenwert (hier: ca. 3 000 ng/ml gebundenen Antikörpers), vervielfacht sich plötzlich die Clq-Bindungskapazität des Immunkomplexes. Die Bindungskapazität von Immunkomplexen für Clq bestimmt die nachgeschalteten Schritte der Komplementaktivierung, welche die Lysis des Targets zum Ziele hat. Voraussetzung für die Clq-Bindung ist eine zugängliche, intakte C_H2-Domäne im Fc-Teil des Immunglobulins (vgl. Abb. 2).

Tab. 1: Humorale immunmodulatorische Leistungen therapeutisch genutzter Proteasen. In Modellversuchen wurden in vitro hochgereinigte spezifische Antikörper mit ihrem Antigen komplexiert und unter verschiedenen experimentellen Bedingungen die Wirkung der Enzyme über spezifisch bindende, sekundäre Antikörper gemessen (KUNZE et al., 1991). Die immunmodulatorische Aktivität der Proteasen wurde aus Regressionskurven der Dosis-Wirkungs-Beziehung als Halbeffektkonzentration ermittelt.
Für Strukturveränderungen an präformierten Immunkomplexen werden relativ hohe Enzymkonzentrationen und lange Inkubationszeiten benötigt. Für die Reduktion der Entstehung von Immunkomplexen genügen wesentlich geringere Mengen an Enzym und kürzere Inkubationszeiten. Besonders effektiv verringern Papain und Trypsin das Clq-Bindungspotential von präformierten Immunkomplexen. Die Ergebnisse der einzelnen immun-molekularen Wirkebenen sind nicht unmittelbar miteinander vergleichbar, da für jedes Testsystem spezielle experimentelle Bedingungen eingehalten werden müssen.
Abkürzungen: HEK = Halbeffektkonzentration; Konfid. = Konfidenzbereich der berechneten HEK; h = Stunden; min = Minuten, n. b. = nicht bestimmbar, die HEK wurde geschätzt; n.w. = nicht wirksam im untersuchten Konzentrationsbereich (1,25 - 40 mg/ml)

Bezogen auf das immunpathogenetische Geschehen bei Autoimmunerkrankungen des rheumatischen Formenkreises bedeutet die Enzymwirkung eine Reduktion Immunkomplex- und Autoantikörper-vermittelter Komplementaktivierungen, die ursächlich an den begleitenden chronischen Entzündungen beteiligt sind sowie eine Entlastung der für die Immunkomplex-Elimination zuständigen Immunozytenpopulationen.
Aus der wissenschaftlichen Literatur ist bekannt, dab das Komplementprotein C1q praktisch nur am fixierten - Antigen-gebundenen - Immunglobulin bindet. Der molekulare Bindungsplatz für Clq ist die C_H2-Region im Fc-Teil des Immunglobulins. Mit der Bindung des Antigens geht eine Konformationsänderung (HAHN, 1983; EDELMAN, 1970) des Immunglobulins einher, und die C_H2-Domäne wird als Bindungspartner sterisch für Clq zugänglich (s. Abb. 2). Es ist anzunehmen, dab mit dieser räumlichen Umorientierung des Immunglobulins auch die Zugänglichkeit von C_H2 für Proteasen steigt.
Papain und insbesondere Trypsin kommen nunmehr buchstäblich in die Lage, Clqbindungsrelevante Bereiche von C_H2 so zu verändern, dab das Komplementprotein nicht mehr binden kann. Es ist hier noch ungeklärt, welches Ausmab die enzymatische Spaltung hat und welche Epitope dabei betroffen sind. Auf Grund der Struktur der Immunglobuline ist an der C_H2-Domäne eine limitierte Proteolyse zu erwarten, die nur zu einer konformatorischen Modulation führt, welche dann in der Konsequenz eine Clq-Bindung nicht mehr ermöglicht. Hier fügen sich in dem Molekülaufbau begründete funktionelle Eigenschaften der Immunglobuline zu einem Ganzen mit den in vitro beobachteten immunmolekularen Leistungen der proteolytischen Enzyme.

Abb. 2: Konformationszustand von freiem bzw. Antigen-gebundenem Immunglobulin G (IgG). Beim freien IgG ist die C_H2-Domäne für ihre immunologischen Reaktionspartner wie das Komplementprotein Clq, aber auch Fc-Rezeptoren auf Zellen nicht zugänglich (oben). Durch die Bindung des Antigens an der V-Region wird die Konformation des gesamten Moleküls (unten) so verändert, dab die C_H2-Domäne im Fc-Teil sich nun als Bindungspartner präsentiert (nach EDELMAN, 1970). Die freigelegte C_H2-Domäne ist für Proteasen sehr wahrscheinlich besser erreichbar als die in der geschlossenen Konformation.

Der Erkenntnisweg: von der C_H2-Domäne des Immunglobulins zur ImmunglobulinSuperfamilie und den zellulären Adhäsionsmolekülen

Die aus der wissenschaftlichen Literatur verfügbaren Erkenntnisse über die molekulare Feinstruktur des Immunglobulins und dessen Funktionsänderung bei Antigenbindung, zusammen mit den experimentellen Befunden über die Wirkung der Proteasen am "immunologischen Substrat", führte uns zu neuen und prüfbaren Hypothesen. Es lag nahe, nach weiteren ähnlich Protease-sensiblen zugänglichen und Struktur-homologen immunregulatorisch relevanten Proteinen zu suchen (Abb. 3).
Die molekularen Module des Immunglobulins, die sog. V-Domäne sowie die C_H-Domänen 1-3, werden in ähnlicher Form vom Organismus nach einem variantenreichen Bauplan mehrfach als Bestandteile von Zelloberflächenmolekülen genutzt. Entsprechend wurden solche Strukturverwandte als "Rezeptoren der Immunglobulin-Superfamilie" (Ig-Superfamilie) bezeichnet (WILLIAMS und BARCLAY, 1988). Sie stellen einen beachtlichen Teil der sog. Adhäsionsmoleküle auf Leukozyten, Thrombozyten, Endothelzellen und Fibroblasten (SPRINGER et al., 1990). Einige von ihnen sind den Immunologen unter anderen Bezeichnungen schon seit Jahren bekannt (Beispiel: der Rezeptor für Schaferythrozyten auf humanen T-Lymphozyten, CD 2, früher auch E-Rosettenrezeptor genannt).

Abb. 3: Vorkommen von Molekülen der Ig-Superfamilie in immunologisch relevanten Strukturen als Target für Proteasen (Auswahl).
________  konstitutives Vorkommen;

__ __ __  präsent oder verstärkt präsent nach Aktivierung. Eine verstärkte Expression wird z.B. in vitro durch Endotoxin (LPS), Tumornekrosefaktor-a, Interferon-g, Interleukin-1a, zirkulierende Immunkomplexe, Komplement C5a oder bioaktive Peptide (f-MLP) induziert.
Es wurden nur solche Strukturen dargestellt, die auf Grund ihrer räumlichen Anordnung Protease-sensitive Stukturen aufweisen sollten bzw. wo der experimentelle Nachweis (*) erbracht wurde. Es gibt andere Strukturen, wo die Moleküle der Ig-Superfamilie in das Gesamtmolekül eingelagert sind, so dab deren Interaktion mit Proteasen wenig wahrscheinlich ist (z. B. TCR-CD3, Karzino-Embryonales Antigen).

In jüngster Zeit sind zelluläre Adhäsionsmoleküle ein eigenes Forschungsgebiet geworden, dessen Ergebnisse zunehmend an klinischer Relevanz gewinnen. So sind interzelluläre Adhäsionsmechanismen an der Entstehung von Entzündungen und Nekrosen beteiligt. Die klinischen Begriffe stehen dabei für molekular definiert ablaufende interzelluläre Adhäsionen, z.B. von Granulozyten und Endothelzellen. Am Anfang steht häufig eine unspezifisch induzierte, dann aber spezifisch via Adhäsionsmoleküle vermittelte Anheftung von in der Blutzirkulation befindlichen Leukozyten an aktivierte bindungsbereite Endothelzellen.
Praktisch existiert kaum ein immunreaktiver Mechanismus, der ohne Beteiligung von Adhäsionsmolekülen der Ig-Superfamilie, sei es die Induktion einer humoralen Immunantwort, sei es die Aktivierung von zytotoxischen T-Zellen oder Makrophagen, abläuft. So wie aber die Adhäsionsmoleküle Voraussetzung für die Aufrechterhaltung der Immunreaktivität des Organismus sind, so sind sie auch an immunpathologischen Prozessen beteiligt (KONTER et al., 1990, POTOCNIK et al., 1990). Mit dem Begriff Immunhomeostase ist die Balance zwischen kontrollierter, nützlicher und unkontrollierter, schädlicher Immunreaktion vielleicht noch am ehesten umrissen.

Die Projektion: die Moleküle der Ig-Superfamilie und ihre immunologischen Reaktionspartner bei verschiedenen Krankheiten

Das ubiquitäre Vorkommen sowie das Funktionsspektrum von Molekülen der Ig-Superfamilie bei immunkompetenten humoralen und zellulären Strukturen läbt so natürlich erwarten, dab es kaum ein Krankheitsbild ohne ihre Beteiligung gibt. Ohne Mitwirkung des Immunsystems verläuft praktisch keine Krankheit, noch wird sie vom Organismus im Sinne einer Genesung bewältigt.
In Tab. 2 sind einige mit Molekülen der Ig-Superfamilie assoziierten Krankheitsbilder dargestellt, für die eine Indikation der Enzymtherapie besteht und deren Wirkung klinisch belegt ist. In die Untergruppen lieben sich noch weitere Beispiele zwanglos einfügen.
Bei den physiologischen, körpereigenen "Reaktionspartnertn" oder Liganden für die Strukturen der Ig-Superfamilie handelt es sich im wesentlichen um Proteine des Komplementsystems, Antikörper oder Rezeptoren von Leukozyten und Endothelzellen (s. Tab. 3). Erst durch die entsprechenden immun-molekularen Wechselwirkungen, deren Konzentrations-Wirkungsbeziehungen wohl immer nicht linear sind (vgl. Abb. 1), werden klinisch relevante und häufig ähnliche Folgereaktionen eingeleitet bzw. vermittelt. Es ist verständlich, dab der Organismus zur Kontrolle solcher Prozesse komplexe Regelmechanismen entwickeln mubte, auf die hier allerdings nicht eingegangen werden kann (genetisch bedingte Immunerkrankungen erlauben mitunter Einblicke, die uns sonst verwehrt sind).
Abstrahierend könnte man die Moleküle der Ig-Superfamilie als "biologische Kommunikations-Struktur" betrachten. Diese ist per se praktisch als Element zellbiologischer und immunologischer Regelkreise nicht reaktiv oder zugänglich, sondern erst nach vorgeschalteten molekularen und zellulären Prozessen. Beispiele hierfür sind die Antigen-Antikörper-Reaktion (Immunkomplexbildung und dabei Fixierung von Ig, welches nun erst Komplement binden kann) oder auch die Expression von Endothelzellrezeptoren wie z.B. ICAM-2, nach Interaktion der Endothelzellen mit Zytokinen oder Endotoxinen.

Tab. 2: Vorkommen und mögliche Beteiligung von Molekülen der Ig-Superfamilie an der Immunpathogenese verschiedener Krankheiten.

Tab. 3: Moleküle der Ig-Superfamilie und ihre immunologischen Reaktionspartner*.
* Der besseren Übersicht wegen wurde eine Auswahl getroffen. Es sind noch andere Moleküle bzw. Rezeptoren an zellulären Adhäsionsprozessen beteiligt, z.B. Lymphozytenrezeptoren der Ig-Superfamilie (s. Abb. 2).

Gerade die Expression endothelialer Adhäsionsmoleküle wird vom Organismus/Immunsystem häufig redundant gesteuert, d.h., es bedarf bestimmter Randbedingungen, damit sie als sessile Reaktionspartner präsent werden für die mobilen Leukozyten, mit den ihnen entsprechenden komplementären Adhäsionsrezeptoren. Aus dem z.T. sehr kurzen Zeitintervall zwischen Zellaktivierung und Rezeptorexpression kann man auf ihre funktionelle Bedeutung für den Organismus schlieben, aber auch ermessen, mit welchen Risiken die Aufrechterhaltung kontrollierender und kompensatorischer Regelkreise behaftet sein kann. Eindrucksvolle Beispiele für diese Zusammenhänge lieferte in den letzten Jahren die Trauma- und Sepsisforschung, in der die Immunologie immer mehr an Bedeutung gewinnt (FAIST et al., 1989).

Tab. 4: Beobachtete Wirkungsspektren von Bromelain, Papain und Trypsin (B, P, T) auf Moleküle der Ig-Superfamilie am Beispiel des Immunglobulins und ausgewählter Rezeptoren bzw. Adhäsionsmoleküle.

Der Entwurf: die Moleküle der Ig-Superfamilie als ein zentraler Angriffspunkt der Enzymtherapie?

Obwohl die Erkenntnisse im Hinblick auf die Zahl der zu untersuchenden Rezeptoren noch lückenhaft sind, ist erkennbar, dab die Moleküle der Ig-Superfamilie gegenüber den therapeutisch eingesetzten Proteasen Bromelain, Papain und Trypsin (Tab. 4) sensibel sind. Wenn man die vorherigen Ausführungen teilt, finden sich damit für wichtige Indikationen der Enzymtherapie Ansätze zu einer rationalen Erklärung bezüglich ihrer Wirkmechanismen. Wie so häufig bei aus der Erfahrungsmedizin übernommenen bzw. abgeleiteten Therapien beginnt sich erst nach Jahrzehnten erfolgreicher klinischer Anwendung, das wissenschaftliche Verständnis ihrer Wirkung durchzusetzen.
Offen bleibt zunächst noch die Frage, ob tatsächlich eine enzymatische Proteinspaltung bzw. -abspaltung am Zielmolekül stattgefunden hat. Der Nachweis einer Enzymwirkung wurde in den Testsystemen über die Bindung spezifischer (bei Rezeptoren: Epitop-spezifisch) Antikörper erbracht, wobei für eine Reduktion der Zahl seiner Rezeptorbindungsstellen eine Strukturmodulation bereits ausreichen kann. Auch ist nicht auszuschlieben, dab eine Änderung in benachbarten Regionen zur Strukturmodulation von Molekülen der Ig-Superfamilie führen könnte, die dann ebenfalls im Experiment sichbar wird.
Auf humoraler Ebene sind die beiden pflanzlichen Proteasen immunmodulatorisch ähnlich aktiv wie Trypsin. Gegenüber Leukozytenrezeptoren ist bis auf die begründete Ausnahme CD25 (s. Tab. 4, Anmerkung) im wesentlichen nur Trypsin wirksam. Die Spezifität der interzellulären Adhäsionsprozesse ist gewährleistet, da die beteiligten Zellen die zueinander bindungspassenden Oberflächenmoleküle bereitstellen müssen. Fehlt ein Adhäsionspartner oder ist er nicht in überkritischer Menge auf der Zelloberfläche vorhanden, bleiben Adhäsion und durch sie ausgelöste Folgereaktionen aus (SPRINGER et al. 1990). Die experimentell beobachtete Herabmodulation der Rezeptordichte von CD4, CD31 und CD54, insbesondere durch Trypsin, läbt eine Reduktion von Zelladhäsionsprozessen erwarten, die durch diese Moleküle vermittelt werden. Im Ergebnis wäre mit einer Dämpfung von ZellAktivierungssignalen zu rechnen.
Bei Autoimmunerkrankungen wie chronischer Polyarthritis und multipler Sklerose bestimmen gerade unkontrollierte immunologische Aktivierungsprozesse ("Schübe") wesentlich den klinischen Verlauf und den Schweregrad der Erkrankung. Es wäre denkbar, dab die beobachtete günstige Beeinflussung des klinischen Verlaufs dieser Erkrankungen unter der Enzymtherapie ihr immun-molekulares Korrelat in der enzymatischen Modulation von Molekülen der Ig-Superfamilie findet.
Die experimentellen Daten belegen eine spezifische Wirkung therapeutisch genutzter Proteasen auf Moleküle der Ig-Superfamilie. Aus der Sicht der klinischen Immunologie sind diese immun-molekularen Strukturen an der Pathogenese von Krankheiten beteiligt, die im Indikationsbereich der Enzymtherapie liegen.

Der Ausblick: Proteasen im Netzwerk der Immunmodulation

Mit der Modellierung und Abbildung von Teilsequenzen immunpathologisch relevanter Prozesse wurde ein Weg zum Verständis der immun-molekularen Wirkmechanismen der Enzymtherapie gezeigt. Die nachgewiesene enzymatische Struktur-Modulation von definierten zellulären Immun-Rezeptoren ist höchstwahrscheinlich mit einer Funktions-Modulation der beteiligten Zellpopulationen verbunden. Die Erstellung immunmodulatorischer Profile der Proteasen in Funktionstests wäre die konsequente Fortsetzung der Beschreibung ihrer immun-molekularen Wirkung. Anzustreben ist die Untersuchung der therapeutisch genutzten Proteasen in immunologischen Testsystemen, an denen grundlegende Erkenntnisse über die Funktion interzellulärer Adhäsionsprozesse bzw. Zell-Zell-Wechselwirkungen erarbeitet worden sind (HUBBARD et al., 1981; DUSTIN und SPRINGER, 1988; MAKGOBA et al., 1989).
Im Netzwerk der humoralen und zellulären Immunregulation gibt es noch andere wichtige Verknüpfungsstellen zur Enzymtherapie, die einer Klärung bedürfen. Zu ihnen gehören die Induktion von Zytokinen wie Tumornekrosefaktor-a (DESSER, et al. 1991) ebenso wie die Wechselwirkung von Proteasen mit a2-Makroglobulin und deren Auswirkung auf zelluläre Aktivierungsprozesse (HEUMANN und VISCHER, 1988).
Neben den Molekülen der Ig-Superfamilie sind noch andere Rezeptorfamilien (z.B. Integrine) an der Aufrechterhaltung der immunologischen Reaktionsbereitschaft bzw. an immunpathologischen Prozessen beteiligt. Über die Wirkung der therapeutisch genutzten Proteasen auf Rezeptoren mit einer anderen molekularen Grundstruktur liegen noch keine gesicherten Erkenntnisse vor. Entsprechende Untersuchungen sind von weitreichender Bedeutung, da das Immunsystem umfassend mit funktionellen Redundanzen arbeitet. Hier ergeben sich auch Anknäpfungspunkte zur systemischen Enzymtherapie bei Krebserkrankungen. Die Metastasierung von Tumoren ist von zellulären Adhäsionsprozessen begleitet, und es gibt erste Hinweise, dab Proteasen das Adhäsionspotential von Tumorzellen reduzieren und sie zusätzlich durch glykoproteolytische Demaskierung sensibel für die körpereigene immunologische Tumorabwehr machen.
Durch die reduzierte Betrachtung der Enzymwirkung auf die Moleküle der Ig-Superfamilie ist der hier vorgestellte Entwurf eindimensional und dadurch zwangsläufig begrenzt. Das therapeutische Potential der Kombination von Proteasen wird sich uns besser erschlieben, wenn mehr an zellulären Interaktionen von immunkompetenten Zellen und ihrer regulatorischen Proteine beteiligten Rezeptoren untersucht worden sind. Solche Forschungen sind notwendig, wenn die systemische Enzymtherapie als therapeutisches Prinzip verstanden werden soll. Versehen mit dem dafür erforderlichen Wissen um ihre molekularen Wirkungsebenen in Immunsystem und Organismus, kann sie die Akzeptanz erreichen, die ihr zusteht.

Ich danke Herrn Frank Gebauer, IMTOX GmbH, der mabgeblichen Anteil an der Entwicklung und Gestaltung dieses Konzeptes hatte. Frau Dr. Angelika Langford, Zahnklinik Nord der Freien Universität Berlin, und Herrn Dr. Michael Kleine, Planegg, danke ich für zahlreiche Diskussionen und Anregungen, insbesondere zu medizinischen Aspekten.

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