Immunkomplexerkrankungen: Pathogenese und Therapie

Inderst R., Streichhan P., Schaik W., Ransberger K.

Der Kassenarzt 1987, Vol. 27, Heft 32, pp. 28-41

SO 15 (3-05-3)

Zusammenfassung: Bei verschiedenen Erkrankungen, für die schubartige Verläufe kennzeichnend sind, lassen sich Immunkomplexe wechselnder Höhe feststellen. Häufig gelingt es, die Höhe der IK-Spiegel mit den klinischen Symptomen und dem Schubgeschehen zu korrelieren. Zu diesen IK-bedingten Krankheiten zählen insbesondere Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, bestimmte Formen der Glomerulonephritis, verschiedene Erkrankungen im Magen-Darm-Trakt (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), die Pankreatitis und Hepatitis, ferner Erkrankungen im Bereich des zentralen Nervensystems (multiple Sklerose) und verschiedene Tumoren. Als therapeutische Maßnahmen kommen bei diesen Erkrankungen neben der Behandlung mit Basistherapeutika, Immunsuppressiva sowie Kortikosteroiden physikalische IK-Eliminationsverfahren in Betracht. Diesen aufwendigen, risikoreichen und mit Nebenwirkungen belasteten Behandlungen steht die systemische Enzymtherapie gegenüber. Durch sie werden ebenfalls Immunaggregate abgebaut, die in präzipitierter Form das pathogene Agens darstellen.
Die auf Grund exzessiver oder verlängerter Immunantworten bzw. als Folge verminderter Clearance-Prozesse im Körper persistierenden Immunkomplexe (IK) sind das pathogene Agens der IK-Erkrankungen. Die primär gewebefixierten oder humoral zirkulierenden, sekundär an den Gefäßwänden sedimentierenden oder in der Endstrombahn prädisponierter Organsysteme präzipitierenden Immunaggregate haben thrombogene und komplementaktivierende Eigenschaften.
Sie verursachen Plättchenaggregationen, induzieren Fibringerinnungsprozesse und lösen Entzündungsvorgänge mit Gewebsläsionen aus. In der Anfangsphase intensivieren die IK-Verbindungen die Phagozytose der Zellen des Retikuloendothelialsystems (RES) und steigern dadurch ihre Elimination. Gelingt es den Freßzellen nicht, die sedimentierenden IK-Makromoleküle intrazellulär aufzunehmen und abzubauen oder werden die Makrophagen infolge des Überangebots von IK-Aggregaten eines Typs in ihrer Funktion blokkiert, so kommt es durch die fortgesetzte Aktivierung der Komplementkaskade zu chronischen Entzündungen und bleibenden Gewebsläsionen.
Kennzeichnend für die auf Immunaggregate zurückgehenden Entzündungserkrankungen ist, daß ihnen ein einheitlicher pathogener Mechanismus zugrunde liegt, ihre Ätiologie von der Herkunft und den Eigenschaften der Antigene (Ag), der Antikörper (Ak) sowie dem Mengenverhältnis Ag : Ak bestimmt wird, das pathogene Agens sich als gewebefixierte und/oder zirkulierende Verbindung im Entzündungsareal bzw. Serum nachweisen läßt.
Auf Grund dieser Kriterien werden die in der Übersicht (Tab. 1) zusammengestellten Krankheiten von der WHO als IK-Krankheiten angesehen.
Bei den IK-assoziierten Krankheiten werden Ag-Ak-Komplexe häufiger – aber nicht regelmäßig – angetroffen. Angenommen wird, daß Immunaggregate diese Gesundheitsstörungen mitverursachen. Zu ihnen zählen die Arteriosklerose, der Herzinfarkt, die Zerebralsklerose, die Alzheimer-Krankheit u. a.
Die herkömmliche Behandlung der in den klinischen Symptomen heterogenen, häufig schubartig und progredient verlaufenden IK-Erkrankungen erfolgt mit sehr unterschiedlichen Medikamenten und therapeutischen Maßnahmen. Neben nichtsteroidalen Antirheumatika, Glukokortikosteroiden, Immunsuppressiva, Zytostatika und Basismedikamenten – z. B. Goldsalze, D-Penicillamin, Antimalariamittel, Azathioprin, Methotrexat, Chlorambucil, Salizylate, Indometacin u. a. – kommen physikalische Verfahren auf der Basis der Membranplasmaseparation (MPS) sowie enzymtherapeutische Behandlungsmethoden zum Einsatz.
Wie diese medikamentösen und physikalischen Therapien bei IK-Erkrankungen wirken, was sie leisten, ist nach der Behandlung der pathogenen IK-Wirkmechanismen Gegenstand des zweiten Teils dieses Aufsatzes. Dabei stehen die MPS-Verfahren und die systemische Enzymtherapie im Vordergrund, weil mit beiden Behandlungsformen direkt IK-Verbindungen eliminiert werden.

Tab.1: Immunkomplexerkrankungen mit zirkulierenden und/oder gewebefixierten Antigen-Antikörper-Komplexen (nach KRAPF und KALDEN, 1983)

Enzymtherapie

Dem Ziel jeder medikamentösen Therapie, dem Ideal ärztlichen Handelns, möglichst ursächlich zu wirken, ohne schädigende Nebeneffekte auszulösen, entspricht bei verschiedenen IK-Erkrankungen die aus der Erfahrungsheilkunde hervorgegangene systemische Enzymtherapie mit Wobe-Mugos^®, Mulsal^® und Wobenzym^®.
Wie STEFFEN et a1. (1983, 1985) zeigten, werden lösliche Immunkomplexe im Ag-bzw. Ak-Überschuß von Wobenzym^®oder Mulsal^®-Lösungen unterschiedlicher Konzentration dosisabhängig zerstört (Abb. 3). Zwischen Wobenzym^® und Mulsal^® bestehen keine wesentlichen Wirkungsunterschiede hinsichtlich der Spaltung von Immunaggregaten. Dabei ist die Wirkung dieser Kombinationspräparate aus 100 mg Pankreatin, 60 mg Papain, 45 mg Bromelain, 20 mg Trypsin, 1 mg Chymotrypsin, 10 mg Lipase und 10 mg Amylase mit oder ohne 50 mg Rutin deutlich höher als die von Monoenzympräparaten.
In einer multizentrischen Feldstudie behandelte HÖRGER IK-bedingte rheumatoide Arthritiden mit nur täglich dreimal drei Dragees Mulsal^®. Bei 238 Patienten wurden in Wochenabständen die Parameter Ruhe-, Belastungs- und Druckschmerz, Morgensteifigkeit sowie Funktionseinschränkung gemessen (Abb. 4). Als Scoresumme bildeten die Parameter die Basis für die Therapiebewertung durch den Arzt sowie den Patienten bzw. die Therapieverträglichkeit (Tab. 5):

• Der Ruheschmerz verringert sich von 100 auf 41 Prozent, die Funktionseinschränkungen von 100 auf 52 Prozent. Zwischen diesen Grenzparametern bewegen sich die anderen Parameter.
• Bei 86,2 Prozent der Patienten trat nach ärztlicher Auffassung eine Besserung ein. Nach dem Urteil der Patienten betrug der Erfolg 82 Prozent.
• Die Verträglichkeit war in 97 Prozent der Patienten gut bis sehr gut.

Der Behandlungserfolg bei der chronischen Polyarthritis (CP) ist mit einem Abbau von Ag-Ak-Komplexen verbunden, wie die Befunde der multizentrischen Studie von STEFFEN et a1. (1985) zeigen. Von 42 CP-Patienten des Steinbrocker-Stadiums 2,46 ± 0,89 hatten 64,3 Prozent zirkulierende Immunkomplexe (CIC). Nach vierwöchiger Therapie mit täglich viermal acht Dragees Wobenzym^® werden 18 Patienten CIC-negativ. Das ging mit einer auffälligen Verbesserung des CP-Leidens einher (Tab. 6). Bei den CIC-positiv verbliebenen Patienten betrug die Zustandsverbesserung 33 Prozent, bei negativ gewordenen 72 Prozent. Bei 15 Patienten, die zu Behandlungsbeginn CIC-negativ waren und negativ blieben, betrug die Besserungsrate 67 Prozent.
Manche Patienten sprechen nicht auf die Enzymtherapie an. Die Zahl der Non-responder-Rate bei CP und anderen IK-Erkrankungen liegt bei 20 bis 40 Prozent. Nach SMOLEN (1986) und KLEIN (1986) entspricht diese therapeutische Erfolgsrate der systemischen Enzymtherapie derjenigen bei oraler Goldbehandlung.
Der frühzeitigere Wirkungseintritt bei Mulsal^® und Wobenzym^® sowie das Fehlen toxischer Nebenwirkungen (nur 5 Prozent der Patienten zeigen durch temporäre Dosisreduktion behebbare Stuhlveränderungen, Magenbeschwerden, Brechreiz) stellen gegenüber herkömmlich bei CP-Erkrankungen verwendeten Medikamenten einen nicht zu unterschätzenden Vorteil dar.
Die multiple Sklerose (MS), an der in der Bundesrepublik Deutschland 50 000 bis 100 000 Menschen erkrankt sind, ist ein auf Immunaggregate zurückgehendes Nervenleiden. Die Krankheit entsteht durch Bindung spezifischer Immunglobuline an das Myelin. Als Folgereaktion kommt es zur Aktivierung der Komplementkaskade, der Auslösung entzündlicher Prozesse sowie zu zellulären Infiltrationen. Dieses lokale Geschehen führt zu herdförmigen Demyelinisierungen und zu Störungen der nervösen Koordination. Insbesondere während der Schubphasen lassen sich im Serum bei über 80 Prozent der Patienten zirkulierende IK-Verbindungen und stark erhöhte IK-Titer nachweisen (Abb. 5). Mit systemischen enzymtherapeutischen Maßnahmen, der intramuskulären Injektion von Wobe-Mugos^® und oraler Applikation von Wobenzym^® sowie Vitamin-Emulsionspräparaten (A-Mulsin^®, E-Mulsin^®) läßt sich nicht nur symptomatisch, sondern auch kausal das Krankheitsgeschehen positiv beeinflussen (NEUHOFER, 1986):

• Bei 83 Patienten mit progredient verlaufender MS trat durch die vitaminunterstützte Enzymtherapie in 54 Prozent der Fälle eine Besserung der Symptomatik, bei 31 Prozent eine Stabilisierung des Zustands ein. Lediglich bei zwölf zuvor mit Azathioprin behandelten Patienten blieb die Enzymbehandlung erfolglos, und es traten weitere Zustandsverschlechterungen auf.
• Bei schubartig verlaufender MS betrug die Besserungsrate 81 Prozent, die Stabilisierungsrate 19 Prozent.

Die enzymtherapeutische Behandlung der MS besteht aus zwei Abschnitten. In der Anfangsphase erhalten die Patienten intramuskulär täglich zwei Ampullen Wobe-Mugos^®. Treten erste symptomatische Verbesserungen ein, so wird die Injektionsbehandlung auf zwei Ampullen in Zwei- bzw. Dreitagesabständen und immer länger werdenden Intervallen reduziert. An den injektionsfreien Tagen erhalten die Patienten zuerst dreimal zehn, später dreimal fünf und letztlich dreimal drei Dragees Wobenzym^®. Mit dieser Therapie gelingt es, den Spiegel zirkulierender Immunkomplexe während aufeinanderfolgender Schübe sowie in den schubfreien Phasen langsam zu senken (Abb. 6).
In Belastungssituationen (Reise, Erkältung etc.), die nicht unmittelbar mit der MS zusammenhängen, sich aber auf diese auswirken, empfiehlt sich eine intermittierende zweitägige Stoßtherapie mit jeweils zwei Ampullen WobeMugos^® pro die.
Herpes zoster ist eine viral bedingte IK-Erkrankung infolge Zweitkontakts mit Varicella-Zoster-Viren. Er ist ein Indiz für eine gestörte Immunabwehr und tritt besonders häufig bei malignen Krebserkrankungen auf. Sofern die Therapie rechtzeitig begonnen wird, wird das Krankheitsgeschehen sehr effizient mit Wobenzym^® beherrscht (BARTSCH, 1974). Durch intramuskuläre Applikation von zwei Ampullen Wobe-Mugos^® wird ein Ausbrechen weiterer Hauteffloreszenzen vermieden und eine schnelle Linderung der Schmerzen erreicht. Nach SCHEEF (1986) wird durch die Enzymtherapie langzeitig das Auftreten von Post-Zoster-Neuralgien zuverlässig verhindert.
KLEINE (1987) untersuchte in einer Pilotstudie an zehn Patienten mit ein bis drei Tage alten Zostersymptomen den Beginn der Krustenbildung, deren Abheilung sowie den Schmerzverlauf über 14 Tage. Dabei behandelte er die Patienten in den ersten beiden Tagen mit zweimal einer Ampulle und drei bis vier magensaftresistenten Tabletten Wobe-Mugos^® täglich sowie temporär mit einem Antiphlogistikum. Wie der Darstellung (Abb. 7) zu entnehmen ist, setzt die Krustenbildung durchschnittlich nach 3,0 ± 0,9 Tagen Behandlung ein. Die Krustenabheilung erfolgte nach 11,0 ± 3,2 Tagen Behandlung. Der Schmerz-Score verändert sich von 2,2 ± 0,9 zu Beginn der Behandlung auf 0,7 ± 0,8 am siebten bzw. 0,2 ± 0,6 am 14. Behandlungstag.
Sieht man von einer leichten spontan abklingenden Schmerzhaftigkeit nach den Injektionen ab, so war die Verträglichkeit der Behandlung sehr gut.
Die Wirkung der bei IK-Erkrankungen verwendeten Enzymkombinationspräparate beruht darauf, daß die verschiedenen Tier- und Pflanzenhydrolasen Immunpräzipitate spalten, Fibrin depolymerisieren, den bei zytolytischen Vorgängen anfallenden Zelldetritus zerstören und die auf Ag-Ak-Komplexe im Überangebot zurückgehende Hemmung der Phagozytose der RES-Zellen beseitigen. Hinzu kommen spezifische und unspezifische immunstimulatorische Effekte. Das im Wobenzym^® enthaltene Rutin verhindert das geldrollenartige Verkleben der Erythrozyten und hat antiödematöse Eigenschaften, indem es die Permeabilität der Endstrombahngefäße mindert. Das Thymushydrolysat des Wobe-Mugos^® hat einen immunmodulierenden Einfluß auf die T-Lymphozyten.
Indem die Hydrolasen die Quervernetzungen (Cross linkage) in Fibringerinnseln lösen und die polymerisierten Fibrinfasern spalten (vgl. WERK, 1975; GUGGENBICHLER, 1986; BAYERLE, persönl. Mitteilg.), wird die Fibrinummantelung der Immunaggregate entfernt. Aus der Steigerung der fibrinolytischen Potenz des Serums resultiert die Herabsetzung der IK-induzierten Bildung von Mikrothromben. Darauf gehen rheologische Verbesserungen zurück (vgl. WOLF und RANSBERGER, 1970; GRAHAM, 1980).
Durch die Bildung von Immunkomplexen erfahren die Immunglobuline konformative Veränderungen (SEDLACZEK, 1980). Dadurch wird die in vitro beobachtete IK-spaltende Wirkung von Enzymen auch in vivo möglich (vgl. STEFFEN, 1985). Indem die IK-Aggregate im Bereich der Ak-Gelenkregion, einer Sollbruchstelle, von Papain, Bromelain, Pankreatin u. a. Enzymen angegriffen werden, zerfallen große Immunaggregate in zahlreiche kleinere Komplexe, die am Ende in Ag-Fab-Fragmente und Fc-Teile gespalten werden.
Die Bruchstücke der pathogenen Immunpräzipitate, die Ag-Fab-Fragmente, beginnen erneut zu zirkulieren, haben aber wegen des Fehlens der Fc-Teile primär keine komplementaktivierenden, phlogogenen Eigenschaften. Potentiell können solche Ag-haltigen IK-Fragmente aber die Antigene einer neuen spezifischen Immunantwort sein.
Auf Grund des Fehlens der Fc-Stücke können IK-Reste nicht mit den Immunozyten interagieren und die immunozytären Vorgänge beeinflussen (vgl. ROSSEN, 1982). Umgekehrt gilt, daß die mit den B- und T-Lymphozyten sowie den Makrophagen verbundenen, deren Aktivität hemmenden Immunaggregate, durch hydrolytische Enzyme abgespalten werden können, so daß die Immunantworten und IK-Clearance-Prozesse optimiert werden.
Das Thymus-Hydrolysat des WobeMugos^® moduliert die zelluläre und humorale Immunabwehr. Die Zahl der T-Lymphozyten, die z. B. durch die Behandlung mit Immunsuppressiva reduziert wurde, steigt wieder an. Diese Effekte im T-System wirken sich günstig auf die Reaktivität der B-Lymphozyten und die Ak-Synthese aus.
Rutin hemmt – wie erwähnt – die spontane Neigung der Erytrozyten, “Geldrollen” zu bilden. Ferner wird durch das Flavonoid die Haftfähigkeit dieser Aggregate beeinträchtigt und die Elastizität der roten Blutkörperchen verbessert (SCHMIDT-SCHÖNLEIN, 1978). Auf der Reduktion der Zahl der interendothelialen Lücken beruht der antiödematöse Effekt des Rutins.
Anders als die zur Zeit verwendeten Basistherapeutika, die nichtsteroidalen Antirheumatika und die Kortikosteroide, haben Multienzympräparate keine schädigenden Nebenwirkungen. Mit physikalischen Immunsuppressionsverfahren sind enzymtherapeutische Behandlungen problemlos kombinierbar.