Bioverfügbarkeit von Trypsin, Bromelain und Rutin-Metaboliten nach oraler Gabe von Phlogenzym^® bei gesunden Probanden

Studien-Nr.: MU-695427
Randomisierte doppelblinde Crossover-Studie gemäß GCP
Biometrischer Abschlußbericht

Leiter der Studie: Prof. Dr. med. Ivar Roots

Institut für Klinische Pharmakologie der Medizinischen Fakultät (Charité) der Humboldt-Universität Berlin, Schumannstraße 20121, D-10117 Berlin, Germany

Auswertung und Bericht durch: Institut für Klinische Pharmakologie, Med. Fak.. (Charité), Universität Berlin, Schumannstraße 20/21, D-101 17 Berlin, Germany .

Zusammenfassung

Die Resorption hochmolekularer Eiweißstoffe wurde in Voruntersuchungen für u.a. die hydrolytischen Enzyme Bromelain (Extrahiert aus der Ananas) und Trypsin (Extrahiert aus Schweine-Pankreas) gezeigt. Basierend auf den Erkenntnissen dieser Vorstudien wird hier erstmals an einem hinreichend großen und definierten Probandenklientel eine Bioverfügbarkeitsstudie vorgestellt. In dieser randomisierten, doppelblinden Untersuchung im Cross-over-Design wurde an 21 gesunden jungen Männern nach subchronischer Gabe zweier Dosierungen (4 x 4 bzw. 4 x 8 Tabletten täglich, mit den Inhaltsstoffen Trypsin, Bromelain, Rutosid) die daraus resultierenden Plasmakonzentrationen für ßromelain, Trypsin und die Rutosidmetabolite Homovanillinsäure (HVA) und 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC) gemessen und die spezifischen hydrolytischen Aktivitäten von Bromelain und Trypsin im Plasma bestimmt. Die Dosen wurden 4 mal täglich über einen Zeitraum von 4 Tagen verabreicht, die wash-out Periode zwischen den beiden Applikationen betrug 42 ± 4 Tage..

Die gemessenen Plasmakonzentrationen für Trypsin und die daraus resultierenden Flächen unter der Blutspiegelkurve korrelieren in proportionaler Art mit der applizierten Dosis (AUC_Hochdosis = 118942 pg*h/ml; AUC_Niedrigdosis = 65067 pg*h/ml) und den entsprechenden spezifischen hydrolytischen Aktivitäten im Plasma. Die gemessenen Plasmakonzentrationen für Bromelain und die daraus resultierenden Flächen unter der Blutspiegelkurve korrelieren ebenfalls mit der applizierten Dosis (AUC_Hochdosis = 295401 pg*h/ml; AUC_Niedrigdosis = 141641 pg*h/ml). Die Korrelationen zwischen Plasmakonzentrationen und spezifischer hydrolytischer Plasmaaktivität von Bromelain und Trypsin betragen 0,75 bzw. 0,78 (p<0,0001 ) in der Hochdosisanwendung. Dieses ist ein Beleg dafür, daß diese Eiweißstoffe als intakte, ihre hydrolytischen Eigenschaften behaltende Enzyme in die Blutbahn gelangen.

Die spezifische hydrolytische Aktivität für Bromelain ist in der 2. Versuchsphase geringer als erwartet. Dieser Effekt ist unabhängig von der Dosis, die in der 1. Versuchsphase appliziert wurde.

Maximale Konzentrationen werden erst am 2. oder 3. Applikationstag erreicht. Nennenswerte Konzentrationen bauen sich im Plasma erst 24 h nach erster Gabe auf.

In Abweichung vom Prüfplan fand für keinen der im Urin oder Plasma gemessenen Parameter eine pharmakokinetische Modellierung statt. Die Art der Konzentrations-Zeit-Kurven nach wiederholter Gabe ließ sich mit keinem der in dem Pharmakokinetikprogramm TOPFIT enthaltenen oder anpaßbaren Modelle auch nur annähernd nachvollziehen. Notwendige Angaben zur Clearance bzw. zum Verteilungsvolumen erreichten dabei realitätsfremde Ausmaße. Daraufhin wurde auf ein curve fitting zu Gunsten einer beschreibenden Pharmakokinetik verzichtet.

Im Prüfplan wurde die Messung der Rutosidmetabolite HVA und DOPAC im Urin angestrebt. Letztlich wurde dieses durch logistische Schwierigkeiten erst in der Phase 2 der Untersuchung für 10 Probanden umgesetzt.

In den applizierten Dosen á 4 oder 8 Tabletten wurde die Medikation von den Probanden gut toleriert. Unerwünschte Effekte beschränkten sich im wesentlichen auf Völlegefühl, Flatulenz und breiigen Stuhl. Diese waren meist unter Therapie passager und schienen unter den konkreten Versuchsbedingungen nicht dosisabhängig.