Phlogenzym® und MU-801 bei Patienten mit Thrombophlebitis

Wirksamkeit und Verträglichkeit
Studien-Nr.: MU-696 407
Randomisierte doppelblinde multizentrische Parallelgruppenstudie der Phase III, dreiarmig gegen Placebo, gemäß GCP-Richtlinien
Integrierter Abschlußbericht gemäß ICH-Richtlinien

Leiter der Studie: Prof. Dr. med. Gisela Fischer

Medizinische Hochschule Hannover, Abteilung Allgemeinmedizin, Konstanty-Gutschow-Str. 8, D-30625 Hannover, Germany
Auswertung und Bericht durch: Institut für angewandte Statistik, Dr. Jörg Schnitker GmbH, bpk - Pharmaforschung GmbH, D-59597 Erwitte, Germany

Synopsis

Sponsor MUCOS Pharma GmbH & Co. Malvenweg 2, 82538 Geretsried
Handelsname · Phlogenzym®
· NN (MU-801)
Wirksame Bestandteile · Bromelain, Trypsin, Rutosid
· Bromelain, Papain, Rutosid
Titel der Studie Untersuchung zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Enzympräparaten bei Patienten mit Thrombophlebitis.
Leiter der klinischen Prüfung Prof. Dr. med. Gisela Fischer
Zentrum öffentl. Gesundheitspflege, Abt. Allgemeinmedizin
Med. Hochschule Hannover
Konstanty-Gutschow-Str. 8, 30625 Hannover
Prüfzentren 23 Zentren
Prüfungszeitraum · Datum des ersten Patienteneinschlusses : 31.07.1996
· Datum des letzten Studienabschlusses: 06.03. 1997
Entwicklungsphase Klinische Prüfung Phase III
Ziel der Prüfung Untersuchung der Wirksamkeit und Verträglichkeit beider Vera bei Patienten mit Thrombophlebitis superficialis.
Methodik Die Wirksamkeitprüfung erfolgt anhand einer visuellen Analogskala für Ruheschmerz nach 7-tägiger Behandlung, anhand eines Responderkriteriums bei Abschluß der Behandlung sowie anhand von Nebenkriterien.
Die Verträglichkeitsprüfung erfolgt durch Erfassung unerwünschter Ereignisse und durch Erhebung eines Sicherheitslabors.
Wirksamkeit und Verträglichkeit werden abschließend global bewertet.
Anzahl der Patienten · Geplant 225 (75 pro Gruppe)
· Analysiert 211 (Phlogenzym: 72; MU-801: 67; Placebo: 72)
Einschlußdiagnose Thrombophlebitis superficialis im Bereich der unteren Extremitäten (mit/ohne Varikosis).
Wesentliche Einschlußkriterien · Mindestens mäßiger bis starker Ruheschmerz vorhanden
· auslösbarer Druckschmerz
· mindestens 3 Begleitsymptome vorhanden
Prüfpräparate · Phlogenzym magensaftresistente Filmtabletten. Eine Tablette enthält 90 mg Bromelaine, 48 mg Trypsin, 100 mg Rutosid. Die Tagesdosis beträgt 3x2 Filmtabletten. Chargen-Nr. 960594
· MU-801 magensaftresistente Filmtabletten. Eine Tablette enthält 90 mg Bromelaine, 120 mg Papain, 100 mg Rutosid. Die Tagesdosis beträgt 3x2 Filmtabletten. Chargen-Nr. 960594
Behandlungsdauer 14 Tage, optional 7 Tage
Vergleichspräparat Placebo Filmtabletten. Gleichaussehend. Die Tagesdosis beträgt 3x2 Filmtabletten. Chargen-Nr. 960594
Zielkriterien der Auswertung:  
· Primäres Zielkriterium Abnahme der Ruheschmerzen nach 7 Tagen (VAS).
· Sekundäres Zielkriterium Response. Als Responder gelten Abnahmen der Ruheschmerzen auf Werte <1 der VAS bei Abschluß der Behandlung.
· Nebenzielkriterien · Druckschmerz
· Hauttötung, Hyperthermie
· tast-/sichtbare phlebitische Stränge
· Schweregefühl, Spannungsgefühl
· Arzturteil zur Zustandsänderung
· Verträglichkeit · Unerwünschte Ereignisse
· Sicherheitslabor
· Globalbewertung.
Statistische Methoden · Primär Kovarianzanalyse für die VAS-Abnahme nach 7 Tagen mit dem Vorbefund als Kovariate
· auf Basis der Kovarianzanalyse Wirksamkeitsnachweis Verum vs. Placebo (a-Adaptation nach Bonferroni-Holm) und konsekutiv Mindestäquivalenztestung MU-801 vs. Phlogenzym (a priori geordnete Hypothesen).
· · Sekundär c2-Tests für Responderraten bei Abschluß der Behandlung Verum vs. Placebo mit konsekutiver Mindestäquivalenz MU-801 vs. Phlogenzym.
· Einseitige Fragestellungen. Signifikanzniveau a=0.05.
Ergebnisse zur Wirksamkeit (intention-to-treat-analysis):  
· Primäres Ziel Die kovarianzanalytisch adjustierten mittleren Abnahmen der VAS betragen nach 7 Tagen
· Phlogenzym : 3.53 Scorepunkte
· MU-801 : 3.68 Scorepunkte
· Placebo : 3.01 Scorepunkte
Die Unterschiede Verum versus Placebo sind signifikant, MU-801 ist dem Phlogenzym signifikant mindestäquivalent (p<0.05 gemäß geplanter Schlußweise).
· Sekundäres Ziel Die Responderraten betragen bei Abschluß der Behandlung
· Phlogenzym : 56.9%
· MU-801 : 49.3%
· Placebo : 36.6%.
Der Unterschied Phlogenzym vs. Placebo ist signifikant (p=0.008) MU-801 vs. Placebo mit p=0.067 hingegen nicht. Nach Ausschluß kleiner Zentren mit 0 oder 1 Patienten in mindestens 1 Therapiearm betragen die Responderraten
· Phlogenzym : 55.4%
· MU-801 : 47.6%
· Placebo : 32.8%.
Die Unterschiede Verum vs. Placebo sind signifikant (p<0.05), die Mindestäquivalent von MU-801 vs. Placebo kann für Responderraten nicht gefolgert werden.
· Diskussion Der qualitative Vergleich MU-801 vs. Placebo wird durch eine initiale Inhomogenität mit geringfügig leichterem Befund in der Phlogenzym-Gruppe beeinträchtigt. Letzteres begünstigt Phlogenzym in dem Erreichen qualitativer Ziele wie Response oder Symptomfreiheit. Andererseits weist die MU-801-Gruppe ein höheres Änderungspotential auf, was quantitativ stärkere Besserungen in dieser Gruppe zuläßt. Dies entspricht den Beobachtungen, so daß dem primären Ziel mit der Möglichkeit einer a priori geplanten Adjustierung die dominierende Aussagekraft zukommt.
· Nebenziele · Druckschmerz: signifikant höhere Besserungsraten unter Verum nach 7 Tagen und bei Abschluß (MU-801); insgesamt günstigere Ergebnisse unter MU-801.
· Signifikante Unterschiede Verum vs. Placebo für Hauttötung, phlebitische Stränge (MU-801), Schweregefühl, Spannungsgefühl (MU-801) nach 7 Tagen und/oder bei Abschluß.
· Beurteilung durch den Arzt: signifikante Unterschiede Verum vs. Placebo für den Zeitpunkt der Heilung des Ruheschmerzes (mit günstigeren Resultaten für Phlogenzym), Hauttötung und phlebitische Stränge.
Ergebnisse zur Verträglichkeit Phlogenzym und MU-801 sind gut verträglich.
Schlußfolgerung Die Studie erbringt den Wirksamkeitsnachweis für beide Vera und zeigt die Mindestäquivalenz von MU-801 vs. Phlogenzym

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